Un estudio para evaluar ANS014004 en combinación con EGFR-TKI en el cáncer de pulmón de células no pequeñas

Criterios de inclusión

Los participantes son elegibles para ser incluidos en el estudio solo si se cumplen todos los criterios siguientes:

1. Participantes masculinos o femeninos ≥ 18 años de edad en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado.
2. Pacientes con diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) localmente avanzado irresecable (estadio IIIB y IIIC) o metastásico (estadio IV) (según los criterios de estadificación del cáncer de pulmón, consulte la octava edición de la estadificación del cáncer de pulmón del Comité Conjunto Americano del Cáncer [AJCC]).
3. Tener una mutación positiva de EGFR documentada (mutaciones clásicas de EGFR que incluyen ex19del y ex21 L858R, mutaciones poco comunes y mutaciones de inserción ex20) en muestras de tejido tumoral, líquido pleural o muestras de sangre.

4. Para la escalada de dosis de la Fase Ib: haber experimentado progresión de la enfermedad tras el tratamiento estándar existente, o intolerancia al tratamiento estándar existente, o que no haya un tratamiento estándar efectivo disponible o sea inapropiado (el tratamiento estándar se define como el tratamiento recomendado por las guías de la Red Nacional Integral del Cáncer [NCCN] [incluyendo, pero no limitado a, quimioterapia, radioterapia, terapia dirigida basada en el estado de mutación, inmunoterapia y cirugía]). Para los participantes que se consideren intolerantes o no elegibles para la terapia estándar disponible, o para quienes no exista una terapia estándar efectiva, se requiere la documentación de estas razones.

   Para la optimización de dosis de la Fase Ib y el estudio de Fase II: haber recibido o no terapia sistémica estándar previa para la enfermedad avanzada.

   La terapia sistémica estándar se refiere a (también se aplicará el tratamiento aprobado específico del país):

   • Mutaciones clásicas de EGFR: EGFR-TKIs solos o en combinación (ejemplos, gefitinib y osimertinib con o sin quimioterapia) para ex19del y ex21 L858R. Osimertinib u otro EGFR TKI de tercera generación para la mutación T790M.
   • Mutaciones poco comunes de EGFR: EGFR-TKIs o quimioterapia para mutaciones poco comunes que incluyen, pero no se limitan a, mutaciones G719X, S768I, L861Q.
   • Inserciones activadoras del exón 20 de EGFR: quimioterapia con o sin amivantamab o EGFR TKIs aprobados específicos del país.

5. Solo para China: la presencia de amplificación y/o sobreexpresión de MET en muestras de tejido tumoral, líquido pleural o muestras de sangre recolectadas después de la progresión en tratamiento previo con EGFR-TKI, confirmada por un laboratorio central/local.

   La amplificación de MET se define como la presencia de amplificación de MET confirmada por tecnología de secuenciación de próxima generación (NGS) o un número medio de copias del gen MET (GCN) ≥ 4 por célula o una relación MET/sonda enumeradora de cromosomas contra el cromosoma 7 (MET/CEP7) ≥ 2.0 confirmada por prueba de hibridación fluorescente in situ (FISH).

   La sobreexpresión de MET se define como inmunohistoquímica (IHC) ≥ 2+ (se aceptan resultados de pruebas de laboratorio local o central).

6. Tener al menos una lesión diana medible según la definición de los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1.
7. ECOG PS ≤ 1.
8. Expectativa de vida de ≥ 12 semanas, en opinión del investigador.

9. Función orgánica adecuada determinada por evaluación médica (dentro de los 7 días previos al tratamiento del estudio), que incluye:

   • Estado hematológico adecuado, definido como: recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.5 × 10⁹/L, hemoglobina ≥ 90 g/L, plaquetas ≥ 75 × 10⁹/L. No se permiten transfusiones de plaquetas dentro de los 3 días, ni transfusiones de glóbulos rojos dentro de los 14 días, ni factores de crecimiento hematopoyético dentro de los 7 días (14 días para factor estimulante de colonias de granulocitos pegilado [G-CSF] o eritropoyetina) antes de obtener estos valores de laboratorio.
   • Función hepática adecuada, definida como: TBIL sérica ≤ 1.5 × LSN (en participantes con síndrome de Gilbert conocido, TBIL ≤ 3 × LSN con bilirrubina directa ≤ 1.5 × LSN), ALT o AST sérica ≤ 2.5 × LSN (o 5.0 × LSN para metástasis hepática documentada).
   • Función renal adecuada, definida como: aclaramiento de creatinina ≥ 60 mL/min (calculado por la fórmula de Cockcroft-Gault o la fórmula CKD EPI [Apéndice 4 de la Sección 12.4]).
   • Perfil de coagulación adecuado, definido como (incluyendo si recibe terapia anticoagulante):

   tiempo de protrombina (TP) < 1.5 × LSN, tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) < 1.5 × LSN. Si el participante está en terapia anticoagulante, debe estar en una dosis estable de anticoagulante durante al menos 1 mes antes del tratamiento del estudio.

10. Las participantes femeninas deben usar medidas anticonceptivas adecuadas hasta 90 días después del fin del tratamiento (FDT), no deben estar amamantando y deben tener una prueba de embarazo sérica negativa de gonadotropina coriónica humana beta (β-hCG) dentro de los 7 días previos al inicio de la dosificación si tienen potencial de embarazo; o deben tener evidencia de no tener potencial de embarazo cumpliendo uno de los siguientes criterios en el cribado.

    • Haber alcanzado estado posmenopáusico, consulte las Guías NCCN para Cáncer de Mama (2024V3.0) para la definición detallada de menopausia.
    • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero no ligadura de trompas.
11. Los participantes masculinos con potencial de embarazo deben usar anticoncepción adecuada (es decir, método de barrera de control de natalidad) durante su participación en el estudio y durante 90 días después del FDT. Los participantes masculinos también deben abstenerse de donar esperma durante su participación en el estudio y durante 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
12. Capacidad de dar consentimiento informado firmado, lo que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado y en este estudio.

Criterios de exclusión

Los participantes son excluidos del estudio si se aplica cualquiera de los siguientes criterios:

1. Tener otras alteraciones conocidas de genes impulsores primarios. Por ejemplo, CPCNP con una alteración accionable en ALK, RET, ROS1, BRAF, KRAS, etc. Los investigadores deben discutir la inclusión con el patrocinador respecto a co-mutaciones.
2. Tratamiento previo con terapia dirigida al factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) u otros MET-TKIs (incluyendo Tipo I y Tipo II), p. ej., gulmonertinib, savolitinib, capmatinib, tepotinib, bozitinib, cabozantinib, glenitinib y almonertinib.
3. Participación en otros ensayos clínicos terapéuticos dentro de los 28 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.

4. Haber recibido terapia antitumoral (quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal, terapia dirigida, terapia biológica u otra terapia antitumoral, excepto hormonas para hipotiroidismo o terapia de reemplazo de estrógenos, análogos antiestrógenos y agonistas necesarios para inhibir los niveles séricos de testosterona) dentro de los 14 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) de la primera dosis del tratamiento del estudio. Las siguientes excepciones son:

   • Nitrosourea o mitomicina-C dentro de las 6 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.
   • Medicinas chinas con indicaciones antitumorales dentro de los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.

5. Radioterapia con un campo de radiación amplio dentro de los 28 días, o radioterapia con un campo de radiación limitado para paliación dentro de los 14 días de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de toda toxicidad relacionada con la radiación, sin requerir corticosteroides.

6. Cirugía mayor, distinta de la cirugía diagnóstica, dentro de las 4 semanas del primer tratamiento del estudio o se espera durante el estudio.
7. Las toxicidades de la terapia previa no se han resuelto a Grado ≤ 1 o al nivel basal, evaluado por NCI-CTCAE v5.0. NOTA: Los participantes con toxicidades de Grado 2 pueden ser incluidos si las toxicidades son estables y no afectan la seguridad de participar en este estudio (p. ej., alopecia, hiperpigmentación cutánea, neuropatía).
8. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria que haya sido diagnosticada o requerido terapia dentro de los últimos 3 años (distinta de carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel tratado adecuadamente; o cualquier otro cáncer in situ actualmente en remisión completa).

9. Tener metástasis del sistema nervioso central (SNC) que sean sintomáticas o clínicamente inestables o requieran un aumento de la dosis de esteroides para manejar los síntomas del SNC dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.

   • Los participantes con metástasis del SNC sintomáticas pueden participar en el estudio siempre que los síntomas estén controlados después del tratamiento, clínicamente estables durante al menos 4 semanas y no tengan evidencia de metástasis cerebrales nuevas o agrandadas.
   • Los participantes con meningitis carcinomatosa o metástasis meníngeas, o compresión de la médula espinal están excluidos independientemente de la estabilidad clínica.
   • Los participantes con metástasis del SNC asintomáticas con un diámetro máximo de metástasis cerebrales < 3 cm por imágenes (como resonancia magnética) sin edema cerebral significativo son elegibles para el estudio.
10. Los participantes con derrame de tercer espacio clínicamente incontrolable, incluyendo pero no limitado a derrame pleural, derrame peritoneal o derrame pericárdico, son evaluados por el investigador como no aptos para el tratamiento del estudio.
11. Participantes que reciben dosis inestables o crecientes de corticosteroides. Para los participantes que reciben corticosteroides por deficiencias endocrinas o síntomas asociados a su enfermedad (excluyendo enfermedad del SNC), la dosis debe haberse estabilizado (o reducido) durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
12. Tener antecedentes de retinopatía grave o presente.

13. Presencia de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular grave, incluyendo pero no limitado a:

    • Intervalo QT corregido en reposo corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 mseg obtenido de electrocardiogramas (ECG) de 12 derivados por triplicado.
    • Insuficiencia cardíaca sintomática según la clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA) Clase II o superior.
    • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) basal por debajo del límite inferior normal (LIN) de la institución o < 50% si se evalúa por ecocardiografía (ECO) o angiografía radionuclídica multigateada (MUGA).
    • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, conducción o morfología del ECG en reposo, p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, arritmias ventriculares cardíacas que requieren terapia antiarrítmica.
    • Presencia de cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del QT o el riesgo de arritmia, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo, o uso de cualquier medicamento concomitante conocido por prolongar el intervalo QT dentro de los 14 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
    • Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses previos a la primera dosis del tratamiento del estudio: infarto de miocardio, angina grave/inestable, injerto de derivación de la arteria coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, miocardiopatía, embolia pulmonar, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio.

14. Según el criterio del investigador, cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o incontroladas, incluyendo pero no limitado a:

    • Hipertensión no controlada, definida como presión arterial sistólica (PA) ≥ 160 mmHg o PA diastólica ≥ 100 mmHg a pesar del tratamiento médico. Se permite un participante con antecedentes de hipertensión si la PA es estable y controlada dentro de estos límites por tratamiento antihipertensivo.
    • Antecedentes previos de, o presencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis intersticial clínicamente sintomática o de alto riesgo, incluyendo neumonitis por radiación (es decir, que afecta las actividades de la vida diaria o requiere tratamiento terapéutico).
    • Enfermedad respiratoria y renal inestable o descompensada, enfermedades hemorrágicas activas.

15. Infección concurrente no controlada, incluyendo pero no limitado a:

    • Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o virus de la hepatitis C (VHC).

      • Si el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) es positivo, se debe realizar la prueba de ADN del VHB. Los participantes pueden ser elegibles si el valor de la prueba de ADN del VHB ≤ LSN.
      • Si el anticuerpo del VHC es positivo, se debe realizar la prueba de ácido ribonucleico (ARN) del VHC. Los participantes pueden ser elegibles si el ARN del VHC es negativo.
    • Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o antecedentes conocidos de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
    • Positivo para sífilis.
    • Infección activa por tuberculosis.
    • Período de inicio de queratitis o queratitis ulcerativa.
    • Otras infecciones activas que requieren tratamiento sistémico dentro de los 14 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
16. No estar dispuesto o no poder cumplir con los requisitos de administración oral del fármaco, o presencia de trastornos gastrointestinales como náuseas y vómitos refractarios, cualquier trastorno gastrointestinal agudo o crónico, incapacidad para tragar la formulación, o resección intestinal mayor previa que pueda impedir la absorción adecuada de ANS014004 o PLB1004.
17. Hipersensibilidad a ANS014004, PLB1004 o sus excipientes, o antecedentes de reacciones alérgicas a ANS014004 y PLB1004 con estructura química o biológica similar o fármacos similares.
18. Uso concomitante de fármacos metabolizados por P-glucoproteína (P-gp)/proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) u OCT2/OATP1B1/MATE1, o inductores o inhibidores moderados o fuertes de P-gp/BCRP o CYP2B6/CYP2C9/CYP2C19/OCT2/OATP1B1/MATE1 dentro de 5 vidas medias antes del uso del tratamiento del estudio. Solo para la parte de escalada de dosis: tratamiento concomitante con inductores o inhibidores moderados o fuertes de P-gp/BCRP o CYP2C8/CYP2D6/CYP3A4 dentro de 5 vidas medias antes de la administración del tratamiento del estudio.
19. Haber recibido cualquier vacuna atenuada viva dentro de los 30 días previos a la primera dosis de la terapia del estudio.
20. Tener un trastorno psiquiátrico conocido o de abuso de sustancias que interferiría con la capacidad del participante para cooperar con los requisitos del estudio.
21. Tener una enfermedad clínicamente significativa previa o en curso, condición médica, antecedentes quirúrgicos, hallazgos físicos o anormalidad de laboratorio que, en opinión del investigador, no estaría en el mejor interés del participante; o que podría alterar la absorción, distribución, metabolismo o excreción del tratamiento del estudio; o perjudicar la evaluación de los resultados del estudio.