Uno studio per valutare ANS014004 in combinazione con EGFR-TKI nel carcinoma polmonare non a piccole cellule

Criteri di inclusione

I partecipanti sono idonei a essere inclusi nello studio solo se tutti i seguenti criteri si applicano:

1. Partecipanti di sesso maschile o femminile di età ≥18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato.
2. Pazienti con diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di NSCLC localmente avanzato non resecabile (stadio IIIB e IIIC) o metastatico (stadio IV) (secondo i criteri di stadiazione del tumore polmonare, fare riferimento all'ottava edizione dell'American Joint Committee on Cancer [AJCC] Lung Cancer Staging).
3. Avere una mutazione EGFR positiva documentata (mutazioni classiche di EGFR inclusi ex19del ed ex21 L858R, mutazioni non comuni e mutazioni di inserzione ex20) in campioni di tessuto tumorale o liquido pleurico o campioni di sangue.

4. Per la dose escalation di Fase Ib: avere progressione della malattia dopo la terapia standard esistente o intolleranza alla terapia standard esistente o terapia standard inappropriata o nessuna terapia standard efficace disponibile (la terapia standard è definita come trattamento raccomandato dalle linee guida del National Comprehensive Cancer Network [NCCN] [inclusi ma non limitati a chemioterapia, radioterapia, terapia mirata basata sullo stato mutazionale, immunoterapia e chirurgia]). Per i partecipanti considerati intolleranti o non idonei alla terapia standard disponibile, o per i quali non esiste una terapia standard efficace, è richiesta la documentazione di queste ragioni.

   Per l'ottimizzazione della dose di Fase Ib e lo studio di Fase II: aver ricevuto o non aver ricevuto precedente terapia sistemica standard per la malattia avanzata.

   La terapia sistemica standard si riferisce a (verrà applicato anche il trattamento approvato specifico per paese):

   • Mutazioni classiche EGFR: EGFR-TKI da soli o in combinazione (esempi, gefitinib e osimertinib con o senza chemioterapia) per ex19del ed ex21 L858R. Osimertinib o altri EGFR TKI di terza generazione per la mutazione T790M.
   • Mutazioni EGFR non comuni: EGFR-TKI o chemioterapia per mutazioni non comuni inclusi ma non limitati a mutazioni G719X, S768I, L861Q.
   • Inserzioni attivanti dell'esone 20 di EGFR: chemioterapia con o senza amivantamab o EGFR TKI approvati specifici per paese.

5. Solo per la Cina: presenza di amplificazione e/o sovraespressione di MET in campioni di tessuto tumorale o liquido pleurico o campioni di sangue raccolti dopo progressione su precedente trattamento con EGFR-TKI, confermata da un laboratorio centrale/locale.

   L'amplificazione di MET è definita come la presenza di amplificazione di MET confermata dalla tecnologia di sequenziamento di nuova generazione (NGS) o numero medio di copie del gene MET (GCN) ≥ 4 per cellula o il rapporto tra MET e la sonda di enumerazione cromosomica contro il cromosoma 7 (MET/CEP7) ≥2.0 confermato dal test di ibridazione in situ a fluorescenza (FISH).

   La sovraespressione di MET è definita come immunochimica (IHC) ≥ 2+ (sono accettati risultati di test di laboratorio locale o centrale).

6. Avere almeno una lesione bersaglio misurabile come definito dai Criteri di Valutazione della Risposta nei Tumori Solidi (RECIST) v1.1.
7. ECOG PS ≤ 1.
8. Aspettativa di vita di ≥12 settimane, secondo l'opinione dello sperimentatore.

9. Funzione d'organo adeguata come determinato dalla valutazione medica (entro 7 giorni prima del trattamento dello studio) inclusa:

   • Stato ematologico adeguato, definito come: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.5×10⁹/L, emoglobina ≥90 g/L, piastrine ≥75×10⁹/L. Le trasfusioni di piastrine non sono consentite entro 3 giorni, le trasfusioni di globuli rossi non sono consentite entro 14 giorni, i fattori di crescita ematopoietici non sono consentiti entro 7 giorni (14 giorni per il fattore stimolante le colonie di granulociti PEGilato [G-CSF] o eritropoietina) prima dell'ottenimento di questi valori di laboratorio.
   • Funzione epatica adeguata, definita come: TBIL sierica ≤1.5× ULN (nei partecipanti con sindrome di Gilbert nota, TBIL ≤3× ULN con bilirubina diretta ≤1.5× ULN), ALT o AST sierica ≤2.5× ULN (o 5.0× ULN per metastasi epatica documentata).
   • Funzione renale adeguata, definita come: clearance della creatinina ≥60 mL/min (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault o la formula CKD EPI [Appendice 4 della Sezione 12.4]).
   • Profilo di coagulazione adeguato, definito come (incluso se in terapia anticoagulante):

   tempo di protrombina (PT) < 1.5 × ULN, tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) < 1.5 × ULN. Se il partecipante è in terapia anticoagulante, deve essere in una dose stabile di anticoagulante per almeno 1 mese prima del trattamento dello studio.

10. Le partecipanti di sesso femminile dovrebbero usare misure contraccettive adeguate fino a 90 giorni dopo la EOT, non dovrebbero allattare al seno e devono avere un test di gravidanza sierico beta gonadotropina corionica umana (β-hCG) negativo entro 7 giorni prima dell'inizio della somministrazione se in età fertile; o devono avere evidenza di non essere in età fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri allo screening.

    • Raggiunto lo stato postmenopausale, fare riferimento alle Linee Guida NCCN per il Cancro al Seno (2024V3.0) per la definizione dettagliata di menopausa.
    • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube.
11. I partecipanti di sesso maschile in età fertile sono tenuti a usare una contraccezione adeguata (cioè, metodo barriera di controllo delle nascite), durante la loro partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo la EOT. I partecipanti di sesso maschile devono anche astenersi dal donare spermatozoi durante la loro partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento dello studio.
12. Capaci di dare un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencati nel modulo di consenso informato e in questo studio.

Criteri di esclusione

I partecipanti sono esclusi dallo studio se si applica uno qualsiasi dei seguenti criteri:

1. Avere altre alterazioni geniche driver primarie note. Ad esempio, NSCLC con un'alterazione bersagliabile in ALK, RET, ROS1, BRAF, KRAS, ecc. Gli sperimentatori dovrebbero discutere l'arruolamento con lo sponsor riguardo alle comutazioni.
2. Precedente trattamento con terapia mirata al fattore di crescita degli epatociti (HGF) o altri MET-TKI (inclusi Tipo I e Tipo II), ad es., gulmonertinib, savolitinib, capmatinib, tepotinib, bozitinib, cabozantinib, glenitinib e almonertinib.
3. Partecipazione ad altri studi clinici terapeutici entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio.

4. Ricevuto terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia ormonale, terapia mirata, terapia biologica o altra terapia antitumorale, tranne ormoni per ipotiroidismo o terapia sostitutiva con estrogeni, analoghi anti-estrogeni e agonisti necessari per inibire i livelli sierici di testosterone) entro 14 giorni o 5 emivite (quale sia più breve) dalla prima dose del trattamento dello studio. Le seguenti eccezioni sono:

   • Nitrosurea o mitomicina-C entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio.
   • Medicinali cinesi con indicazioni antitumorali entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio.

5. Radioterapia con ampio campo di radiazione entro 28 giorni, o radioterapia con campo limitato di radiazione per palliazione entro 14 giorni dalla prima dose del trattamento dello studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutta la tossicità correlata alle radiazioni, non richiedendo corticosteroidi.

6. Chirurgia maggiore, diversa dalla chirurgia diagnostica, entro 4 settimane dal primo trattamento dello studio o prevista durante lo studio.
7. Le tossicità della terapia precedente non si sono risolte a Grado ≤1 o ai valori basali, come valutato da NCI-CTCAE v5.0. NOTA: Partecipanti con tossicità di Grado 2 possono essere arruolati se le tossicità sono stabili e non influenzano la sicurezza di partecipare a questo studio (ad es., alopecia, iperpigmentazione cutanea, neuropatia).
8. Storia di un'altra neoplasia primaria che è stata diagnosticata o ha richiesto terapia negli ultimi 3 anni (diversa da carcinoma basocellulare o squamocellulare cutaneo locale adeguatamente trattato; o qualsiasi altro cancro in situ attualmente in remissione completa).

9. Avere metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) che sono sintomatiche o clinicamente instabili o richiedono aumento della dose di steroidi per gestire i sintomi del SNC entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio.

   • Partecipanti con metastasi del SNC sintomatiche possono partecipare allo studio a condizione che i sintomi siano controllati dopo il trattamento, clinicamente stabili per almeno 4 settimane e non abbiano evidenza di nuove o ingrandite metastasi cerebrali.
   • Partecipanti con meningite carcinomatosa o metastasi meningee, o compressione del midollo spinale sono esclusi indipendentemente dalla stabilità clinica.
   • Partecipanti con metastasi del SNC asintomatiche con diametro massimo delle metastasi cerebrali <3 cm mediante imaging (come risonanza magnetica) senza edema cerebrale significativo sono idonei per lo studio.
10. Partecipanti con versamento del terzo spazio clinicamente incontrollabile, incluso ma non limitato a versamento pleurico, versamento peritoneale o versamento pericardico, sono valutati dallo sperimentatore come non idonei per il trattamento dello studio.
11. Partecipanti che ricevono dosi instabili o crescenti di corticosteroidi. Per i partecipanti che ricevono corticosteroidi per carenze endocrine o sintomi associati alla loro malattia (esclusa malattia del SNC), la dose deve essere stata stabilizzata (o ridotta) per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio.
12. Avere una storia o una retinopatia grave in corso.

13. Presenza di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare grave, incluso ma non limitato a:

    • Intervallo QT corretto medio a riposo corretto dalla formula di Fridericia (QTcF) >470 msec ottenuto da elettrocardiogrammi (ECG) a 12 derivazioni triplicati.
    • Insufficienza cardiaca sintomatica per classificazione della New York Heart Association (NYHA) Classe II o superiore.
    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) basale inferiore al limite inferiore di normalità (LLN) dell'istituto o <50% se valutata da ecocardiografia (ECHO) o angiografia radionuclidica multigate (MUGA).
    • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, conduzione o morfologia dell'ECG a riposo, ad es., blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, aritmie ventricolari cardiache che richiedono terapia antiaritmica.
    • Presenza di qualsiasi fattore che aumenti il rischio di prolungamento del QTc o il rischio di aritmia, come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome del QT lungo congenita, storia familiare di sindrome del QT lungo, o uso di qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio.
    • Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento dello studio: infarto miocardico, angina grave/instabile, bypass aorto-coronarico, insufficienza cardiaca congestizia, cardiomiopatia, embolia polmonare, accidente cerebrovascolare, o attacco ischemico transitorio.

14. Come giudicato dallo sperimentatore, qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, incluso ma non limitato a:

    • Ipertensione incontrollata, definita come pressione sanguigna sistolica (BP) ≥160 mmHg o pressione diastolica BP ≥100 mmHg nonostante terapia medica. Partecipante con storia di ipertensione è consentito se la BP è stabile e controllata entro questi limiti da trattamento antipertensivo.
    • Storia precedente, o presenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite interstiziale clinicamente sintomatica o ad alto rischio, inclusa polmonite da radiazioni (cioè, che influisce sulle attività della vita quotidiana o richiede trattamento terapeutico).
    • Malattia respiratoria e renale instabile o scompensata, malattie emorragiche attive.

15. Infezione concomitante incontrollata incluso ma non limitato a:

    • Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV).

      • Se l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) è positivo, dovrebbe essere eseguito il test del DNA dell'HBV. I partecipanti possono essere idonei se il valore del test del DNA dell'HBV ≤ ULN.
      • Se l'anticorpo dell'HCV è positivo, dovrebbe essere eseguito il test dell'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV. I partecipanti possono essere idonei se RNA dell'HCV negativo.
    • Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o storia nota di sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
    • Sifilide positiva.
    • Infezione tubercolare attiva.
    • Periodo di insorgenza di cheratite o cheratite ulcerativa.
    • Altre infezioni attive che richiedono trattamento sistemico entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio.
16. Non disposti o incapaci di rispettare i requisiti della somministrazione orale del farmaco, o presenza di disturbi gastrointestinali come nausea e vomito refrattari, qualsiasi disturbo gastrointestinale acuto o cronico, incapacità di deglutire la formulazione, o precedente resezione intestinale maggiore che può impedire un adeguato assorbimento di ANS014004 o PLB1004.
17. Ipersensibilità ad ANS014004, PLB1004 o ai loro eccipienti, o storia di reazioni allergiche ad ANS014004 e PLB1004 con struttura chimica o biologica simile o farmaci simili.
18. Uso concomitante di farmaci metabolizzati da P-glicoproteina (P-gp)/proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP) o OCT2/OATP1B1/MATE1, o induttori o inibitori moderati o forti di P-gp/BCRP o CYP2B6/CYP2C9/CYP2C19/OCT2/OATP1B1/MATE1 entro 5 emivite prima dell'uso del trattamento dello studio. Solo per la parte di dose escalation: trattamento concomitante con induttori o inibitori moderati o forti di P-gp/BCRP o CYP2C8/CYP2D6/CYP3A4 entro 5 emivite prima della somministrazione del trattamento dello studio.
19. Aver ricevuto qualsiasi vaccinazione viva attenuata entro 30 giorni prima della prima dose della terapia dello studio.
20. Avere un disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze noto che interferirebbe con la capacità del partecipante di cooperare con i requisiti dello studio.
21. Avere una malattia clinicamente significativa precedente o in corso, condizione medica, storia chirurgica, riscontri fisici o anomalia di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, non sarebbero nel migliore interesse del partecipante; o che potrebbero alterare l'assorbimento, distribuzione, metabolismo o escrezione del trattamento dello studio; o compromettere la valutazione dei risultati dello studio.