Studie k vyhodnocení ANS014004 v kombinaci s EGFR-TKI u nemalobuněčného karcinomu plic

Kritéria pro zařazení

Účastníci jsou způsobilí pro zařazení do studie pouze tehdy, pokud jsou splněna všechna následující kritéria:

1. Účastníci mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥18 let v době podepsání informovaného souhlasu.
2. Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózou neoperabilního lokálně pokročilého (stadium IIIB a IIIC) nebo metastatického (stadium IV) NSCLC (podle kritérií stagingu karcinomu plic, viz osmé vydání stagingu karcinomu plic Amerického výboru pro rakovinu [AJCC]).
3. Dokumentovaná pozitivní mutace EGFR (klasické mutace EGFR včetně ex19del a ex21 L858R, neobvyklé mutace a inzertační mutace ex20) ve vzorcích nádorové tkáně, pleurální tekutiny nebo vzorcích krve.

4. Pro eskalaci dávky fáze Ib: onemocnění s progresí po stávající standardní péči nebo intolerance vůči stávající standardní péči, nebo standardní péče není vhodná nebo není k dispozici účinná standardní péče (standardní péče je definována jako léčba doporučená v pokynech National Comprehensive Cancer Network [NCCN] [včetně, ale ne omezeno na chemoterapii, radioterapii, cílenou terapii na základě mutačního stavu, imunoterapii a chirurgii]).
   Pro účastníky, kteří jsou považováni za netolerantní nebo nevhodné pro dostupnou standardní terapii, nebo pro které neexistuje účinná standardní terapie, je vyžadována dokumentace těchto důvodů.

   Pro optimalizaci dávky fáze Ib a studii fáze II: předchozí standardní systémovou terapii pro pokročilé onemocnění podstoupili nebo nepodstoupili.

   Standardní systémová terapie se rozumí (bude použita také léčba schválená v konkrétní zemi):

   • Klasické mutace EGFR: EGFR-TKI samotné nebo v kombinaci (např. gefitinib a osimertinib s chemoterapií nebo bez ní) pro ex19del a ex21 L858R.
     Osimertinib nebo jiné EGFR TKI třetí generace pro mutaci T790M.
   • Neobvyklé mutace EGFR: EGFR-TKI nebo chemoterapie pro neobvyklé mutace včetně, ale ne omezeno na mutace G719X, S768I, L861Q.
   • Aktivující inzerce v exonu 20 EGFR: chemoterapie s amivantamabem nebo bez něj, nebo EGFR TKI schválené v konkrétní zemi.

5. Pouze pro Čínu: přítomnost amplifikace a/nebo nadměrné exprese MET ve vzorcích nádorové tkáně, pleurální tekutiny nebo vzorcích krve odebraných po progresi na předchozí léčbě EGFR-TKI, potvrzené centrální/místní laboratoří.

   Amplifikace MET je definována jako přítomnost amplifikace MET potvrzená technologií sekvenování nové generace (NGS) nebo průměrný počet kopií genu MET (GCN) ≥ 4 na buňku, nebo poměr MET k sondě pro číslování chromozomu 7 (MET/CEP7) ≥2,0 potvrzený testem fluorescenční in situ hybridizace (FISH).

   Nadměrná exprese MET je definována jako imunohistochemie (IHC) ≥ 2+ (jsou přijímány výsledky testů z místní nebo centrální laboratoře).

6. Mít alespoň jeden měřitelný cílový léz definovaný podle Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1.
7. ECOG PS ≤ 1.
8. Podle názoru vyšetřovatele předpokládaná délka života ≥12 týdnů.

9. Adekvátní funkce orgánů stanovená lékařským vyšetřením (do 7 dnů před zahájením léčby ve studii) včetně:

   • Adekvátní hematologický stav, definovaný jako: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10⁹/L, hemoglobin ≥90 g/L, trombocyty ≥75×10⁹/L.
     Transfúze trombocytů nejsou povoleny do 3 dnů, transfúze červených krvinek nejsou povoleny do 14 dnů, hematopoetické růstové faktory nejsou povoleny do 7 dnů (14 dnů pro PEGylovaný granulocytární kolonie stimulující faktor [G-CSF] nebo erytropoetin) před získáním těchto laboratorních hodnot.
   • Adekvátní jaterní funkce, definovaná jako: sérový TBIL ≤1,5× ULN (u účastníků se známým Gilbertovým syndromem, TBIL ≤3× ULN s přímým bilirubinem ≤1,5× ULN), sérový ALT nebo AST ≤2,5× ULN (nebo 5,0× ULN pro dokumentované jaterní metastázy).
   • Adekvátní renální funkce, definovaná jako: clearance kreatininu ≥60 mL/min (vypočtená podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo CKD EPI vzorce [Příloha 4 v oddílu 12.4]).
   • Adekvátní koagulační profil, definovaný jako (včetně případů, kdy je podávána antikoagulační terapie):

   protrombinový čas (PT) < 1,5 × ULN, aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) < 1,5 × ULN.
   Pokud účastník užívá antikoagulační terapii, musí být na stabilní dávce antikoagulancia po dobu alespoň 1 měsíce před zahájením léčby ve studii.

10. Účastnice musí používat adekvátní antikoncepční opatření až do 90 dnů po ukončení léčby (EOT), nesmí kojit a musí mít negativní těhotenský test na sérový beta lidský choriový gonadotropin (β-hCG) do 7 dnů před zahájením podávání, pokud jsou v plodném věku; nebo musí mít důkaz o neplodnosti splněním jednoho z následujících kritérií při screeningu.

    • Dosáhnutí postmenopauzálního stavu, viz Pokyny NCCN pro karcinom prsu (2024V3.0) pro podrobnou definici menopauzy.
    • Dokumentace nezvratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale ne tubární ligací.
11. Účastníci mužského pohlaví v plodném věku musí používat adekvátní antikoncepci (tj. bariérovou metodu kontroly porodnosti) během své účasti ve studii a po dobu 90 dnů po ukončení léčby (EOT).
    Účastníci mužského pohlaví se také musí zdržet darování spermatu během své účasti ve studii a po dobu 90 dnů po poslední dávce studijní léčby.
12. Schopnost podepsat informovaný souhlas, který zahrnuje dodržování požadavků a omezení uvedených v informovaném souhlasu a v této studii.

Kritéria pro vyloučení

Účastníci jsou ze studie vyloučeni, pokud platí kterékoli z následujících kritérií:

1. Přítomnost jiných známých alterací primárních driver genů.
   Například NSCLC s cílitelnou alterací v ALK, RET, ROS1, BRAF, KRAS atd.
   Vyšetřovatelé by měli probrat zařazení se zadavatelem studie ohledně komutací.
2. Předchozí léčba terapií cílenou na hepatocytový růstový faktor (HGF) nebo jinými MET-TKI (včetně typu I a typu II), např. gulmonertinib, savolitinib, capmatinib, tepotinib, bozitinib, cabozantinib, glenitinib a almonertinib.
3. Účast v jiných terapeutických klinických studiích do 28 dnů před první dávkou studijní léčby.

4. Podstoupení protinádorové léčby (chemoterapie, imunoterapie, hormonální terapie, cílené terapie, biologické terapie nebo jiné protinádorové terapie, kromě hormonů pro hypotyreózu nebo substituční estrogenové terapie, antiestrogenních analogů a agonistů potřebných k inhibici hladiny testosteronu v séru) do 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou studijní léčby.
   Výjimky jsou následující:

   • Nitrosomočovina nebo mitomycin-C do 6 týdnů před první dávkou studijní léčby.
   • Čínské léky s protinádorovými indikacemi do 7 dnů před první dávkou studijní léčby.

5. Radioterapie s širokým polem záření do 28 dnů, nebo radioterapie s omezeným polem záření pro paliaci do 14 dnů před první dávkou studijní léčby.
   Účastníci se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nevyžadují kortikosteroidy.

6. Závažný chirurgický výkon, kromě diagnostické chirurgie, do 4 týdnů před první studijní léčbou nebo se očekává během studie.
7. Toxicity předchozí léčby nebyly vyřešeny na stupeň ≤1 nebo na výchozí hodnotu, hodnoceno podle NCI-CTCAE v5.0.
   POZNÁMKA: Účastníci s toxicitami stupně 2 mohou být zařazeni, pokud jsou toxicity stabilní a neovlivňují bezpečnost účasti v této studii (např. alopecie, hyperpigmentace kůže, neuropatie).
8. Anamnéza jiného primárního maligního onemocnění, které bylo diagnostikováno nebo vyžadovalo terapii v posledních 3 letech (kromě adekvátně léčeného lokálního bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže; nebo jakéhokoli jiného karcinomu in situ aktuálně v úplné remisi).

9. Přítomnost metastáz v centrálním nervovém systému (CNS), které jsou symptomatické nebo klinicky nestabilní, nebo vyžadují zvýšenou dávku steroidů ke zvládnutí příznaků CNS do 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.

   • Účastníci se symptomatickými metastázami CNS se mohou studie zúčastnit za předpokladu, že příznaky jsou po léčbě kontrolovány, klinicky stabilní po dobu alespoň 4 týdnů a neexistuje důkaz o nových nebo zvětšených mozkových metastázách.
   • Účastníci s karcinomatózní meningitidou nebo meningeálními metastázami, nebo kompresí míchy jsou vyloučeni bez ohledu na klinickou stabilitu.
   • Účastníci s asymptomatickými metastázami CNS s maximálním průměrem mozkových metastáz <3 cm zobrazením (např. MRI) bez významného mozkového edému jsou způsobilí pro studii.
10. Účastníci s klinicky nekontrolovatelným výpotkem v třetím prostoru, včetně, ale ne omezeno na pleurální výpotek, peritoneální výpotek nebo perikardiální výpotek, jsou vyšetřovatelem hodnoceni jako nevhodní pro studijní léčbu.
11. Účastníci přijímající nestabilní nebo zvyšující se dávky kortikosteroidů.
    Pro účastníky přijímající kortikosteroidy pro endokrinní deficience nebo příznaky spojené s jejich onemocněním (kromě onemocnění CNS), dávka musela být stabilizována (nebo snížena) po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní léčby.
12. Anamnéza nebo přetrvávající závažná retinopatie.

13. Přítomnost závažného kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění, včetně, ale ne omezeno na:

    • Průměrný klidový korigovaný QT interval korigovaný Fridericiovým vzorcem (QTcF) >470 msec získaný z trojnásobných 12-svodových elektrokardiogramů (EKG).
    • Symptomatické srdeční selhání podle klasifikace New York Heart Association (NYHA) třídy II nebo výše.
    • Výchozí ejekční frakce levé komory (LVEF) pod dolní hranicí normy instituce (LLN) nebo <50%, pokud je hodnocena echokardiografií (ECHO) nebo mnohobránkovou radionuklidovou angiografií (MUGA).
    • Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG, např. úplný blok levého raménka Tawarova, atrioventrikulární blok třetího stupně, srdeční komorové arytmie vyžadující antiarytmickou terapii.
    • Přítomnost jakýchkoli faktorů zvyšujících riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmie, jako je srdeční selhání, hypokalemie, vrozený dlouhý QT syndrom, rodinná anamnéza dlouhého QT syndromu, nebo užívání jakéhokoli současného léčiva známého prodlužujícího QT interval do 14 dnů před první dávkou studijní léčby.
    • Jakýkoli z následujících stavů do 6 měsíců před první dávkou studijní léčby: infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, aortokoronární bypass, kongestivní srdeční selhání, kardiomyopatie, plicní embolie, cévní mozková příhoda nebo přechodný ischemický atak.

14. Podle posouzení vyšetřovatele jakýkoli důkaz závažného nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, včetně, ale ne omezeno na:

    • Nekontrolovaná hypertenze, definovaná jako systolický krevní tlak (TK) ≥160 mmHg nebo diastolický TK ≥100 mmHg navzdory medikamentózní léčbě.
      Účastník s anamnézou hypertenze je povolen, pokud je TK stabilní a kontrolován v těchto mezích antihypertenzní léčbou.
    • Předchozí anamnéza nebo přítomnost klinicky symptomatického nebo vysokého rizika intersticiálního plicního onemocnění nebo intersticiální pneumonitidy, včetně radiační pneumonitidy (tj. ovlivňující aktivity denního života nebo vyžadující terapeutickou léčbu).
    • Nestabilní nebo dekompenzované respirační a renální onemocnění, aktivní krvácivá onemocnění.

15. Nekontrolovaná současná infekce včetně, ale ne omezeno na:

    • Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV).

      • Pokud je pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), měl by být proveden test HBV DNA.
        Účastníci mohou být způsobilí, pokud hodnota testu HBV DNA ≤ ULN.
      • Pokud je pozitivní protilátka proti HCV, měl by být proveden test HCV ribonukleové kyseliny (RNA).
        Účastníci mohou být způsobilí, pokud je HCV RNA negativní.
    • Známá infekce lidským imunodeficienčním virem (HIV) nebo známá anamnéza syndromu získané imunodeficience (AIDS).
    • Pozitivní syfilis.
    • Aktivní tuberkulózní infekce.
    • Období nástupu keratitidy nebo ulcerózní keratitidy.
    • Jiné aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu do 14 dnů před první dávkou studijní léčby.
16. Nechtějí nebo nemohou dodržovat požadavky na perorální podávání léčiva, nebo přítomnost gastrointestinálních poruch, jako je refrakterní nevolnost a zvracení, jakákoli akutní nebo chronická gastrointestinální porucha, neschopnost polykat formulaci, nebo předchozí rozsáhlá resekce střeva, která může zabránit adekvátní absorpci ANS014004 nebo PLB1004.
17. Přecitlivělost na ANS014004, PLB1004 nebo jejich pomocné látky, nebo anamnéza alergických reakcí na ANS014004 a PLB1004 s podobnou chemickou nebo biologickou strukturou nebo podobné léky.
18. Současné užívání léčiv metabolizovaných P-glykoproteinem (P-gp)/proteinem rezistence na karcinom prsu (BCRP) nebo OCT2/OATP1B1/MATE1, nebo středně silných nebo silných induktorů nebo inhibitorů P-gp/BCRP nebo CYP2B6/CYP2C9/CYP2C19/OCT2/OATP1B1/MATE1 do 5 poločasů před použitím studijní léčby.
    Pouze pro část eskalace dávky: současná léčba středně silnými nebo silnými induktory nebo inhibitory P-gp/BCRP nebo CYP2C8/CYP2D6/CYP3A4 do 5 poločasů před podáním studijní léčby.
19. Podstoupení jakéhokoli očkování živou atenuovanou vakcínou do 30 dnů před první dávkou studijní terapie.
20. Známá psychiatrická porucha nebo porucha užívání návykových látek, která by narušila schopnost účastníka spolupracovat s požadavky studie.
21. Předchozí nebo přetrvávající klinicky významné onemocnění, zdravotní stav, chirurgická anamnéza, fyzické nálezy nebo laboratorní abnormalita, které podle názoru vyšetřovatele by nebyly v nejlepším zájmu účastníka; nebo které by mohly změnit absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování studijní léčby; nebo narušit hodnocení výsledků studie.