Et studie til evaluering af ANS014004 i kombination med EGFR-TKI ved ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier

Deltagere er kun berettiget til at blive inkluderet i undersøgelsen, hvis alle følgende kriterier gælder:

1. Mandlige eller kvindelige deltagere ≥18 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykkeerklæringen.
2. Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af uoperabel lokalavanceret (stadie IIIB og IIIC) eller metastatisk (stadie IV) NSCLC (i henhold til lungekræftstadiestandarden, se den ottende udgave af American Joint Committee on Cancer [AJCC] Lung Cancer Staging).
3. Har en dokumenteret EGFR-positiv mutation (EGFR-klassiske mutationer inklusive ex19del og ex21 L858R, ualmindelige mutationer og ex20-indsættelsesmutationer) i vævsprøver fra tumor, pleuralvæske eller blodprøver.

4. Til fase Ib-dosiseskalering: har sygdomsprogression efter eksisterende standardbehandling eller intolerance over for eksisterende standardbehandling, eller at passende eller ingen effektiv standardbehandling er tilgængelig (standardbehandling defineres som behandling anbefalet af National Comprehensive Cancer Network [NCCN]-retningslinjer [herunder, men ikke begrænset til, kemoterapi, stråleterapi, målrettet terapi baseret på mutationsstatus, immunterapi og kirurgi]). For deltagere, der anses for at være intolerante over for eller ikke er egnede til tilgængelig standardterapi, eller for hvem effektiv standardterapi ikke eksisterer, kræves dokumentation af disse årsager.

   Til fase Ib-dosisoptimering og fase II-undersøgelse: har eller har ikke modtaget tidligere standard systemisk terapi for avanceret sygdom.

   Standard systemisk terapi henvises til som (landespecifik godkendt behandling vil også anvendes):

   • EGFR-klassiske mutationer: EGFR-TKI'er alene eller i kombination (eksempler, gefitinib og osimertinib med eller uden kemoterapi) for ex19del og ex21 L858R. Osimertinib eller anden tredje generations EGFR-TKI for T790M-mutation.
   • EGFR-ualmindelige mutationer: EGFR-TKI'er eller kemoterapi for ualmindelige mutationer inklusive, men ikke begrænset til, G719X, S768I, L861Q-mutationer.
   • EGFR exon 20 aktiverende indsættelser: kemoterapi med eller uden amivantamab eller landespecifikt godkendte EGFR-TKI'er.

5. Kun for Kina: tilstedeværelse af MET-amplifikation og/eller overekspression i vævsprøver fra tumor, pleuralvæske eller blodprøver indsamlet efter progression under tidligere EGFR-TKI-behandling, bekræftet af et centralt/lokalt laboratorium.

   MET-amplifikation defineres som tilstedeværelse af MET-amplifikation bekræftet ved next-generation sequencing (NGS)-teknologi eller gennemsnitligt MET-genkopital (GCN) ≥4 per celle eller forholdet mellem MET og kromosomtælleprøbe mod kromosom 7 (MET/CEP7) ≥2,0 bekræftet ved fluorescens in situ hybridisering (FISH)-test.

   MET-overekspression defineres som immunohistokemi (IHC) ≥2+ (lokale eller centrale laboratorieresultater accepteres).

6. Har mindst én målebar mållesion som defineret af Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1.
7. ECOG PS ≤1.
8. Forventet levetid på ≥12 uger efter forskerens vurdering.

9. Tilstrækkelig organfunktion fastsat ved medicinsk evaluering (inden for 7 dage før studiebehandling) inklusive:

   • Tilstrækkelig hematologisk status, defineret som: absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5×10⁹/L, hemoglobin ≥90 g/L, trombocytter ≥75×10⁹/L. Trombocyt-transfusioner er ikke tilladt inden for 3 dage, røde blodcelle-transfusioner er ikke tilladt inden for 14 dage, hematopoietiske vækstfaktorer er ikke tilladt inden for 7 dage (14 dage for PEGyleret granulocytkolonistimulerende faktor [G-CSF] eller erythropoietin) før indhentning af disse laboratorieværdier.
   • Tilstrækkelig leverfunktion, defineret som: serum TBIL ≤1,5× ULN (hos deltagere med kendt Gilberts syndrom, TBIL ≤3× ULN med direkte bilirubin ≤1,5× ULN), serum ALT eller AST ≤2,5× ULN (eller 5,0× ULN for dokumenteret levermetastase).
   • Tilstrækkelig nyrefunktion, defineret som: kreatinin clearance ≥60 mL/min (beregnet ved Cockcroft-Gault-formlen eller CKD EPI-formlen [Bilag 4 i afsnit 12.4]).
   • Tilstrækkelig koagulationsprofil, defineret som (inklusive hvis der modtages antikoagulerende terapi):

   protrombin tid (PT) < 1,5 × ULN, aktiveret partiel tromboplastin tid (APTT) < 1,5 × ULN. Hvis deltageren er på antikoagulerende terapi, skal der være på en stabil dosis antikoaguleringsmiddel i mindst 1 måned før studiebehandlingen.

10. Kvindelige deltagere skal bruge tilstrækkelige præventionsforanstaltninger indtil 90 dage efter EOT, må ikke amme og skal have en negativ serum beta human choriongonadotropin (β-hCG) graviditetstest inden for 7 dage før doseringsstart, hvis de er i den fødedygtige alder; eller skal have bevis for ikke-fødedygtig potentiale ved at opfylde et af følgende kriterier ved screening.

    • Opnået postmenopausal status, se NCCN-retningslinjer for brystkræft (2024V3.0) for den detaljerede definition af menopause.
    • Dokumentation af irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligation.
11. Mandlige deltagere i den fødedygtige alder skal bruge tilstrækkelig prævention (dvs. barriereprævention) under deres deltagelse i undersøgelsen og i 90 dage efter EOT. Mandlige deltagere må heller ikke donere sæd under deres deltagelse i undersøgelsen og i 90 dage efter sidste dosis af studiebehandlingen.
12. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, hvilket inkluderer overholdelse af kravene og begrænsningerne angivet i informeret samtykkeerklæringen og i denne undersøgelse.

Eksklusionskriterier

Deltagere ekskluderes fra undersøgelsen, hvis et af følgende kriterier gælder:

1. Har andre kendte primære driver-genændringer. For eksempel NSCLC med en målbar ændring i ALK, RET, ROS1, BRAF, KRAS osv. Forskere bør drøfte indskrivning med sponsor vedrørende komutationer.
2. Tidligere behandlet med hepatocytvækstfaktor (HGF)-målrettet terapi eller andre MET-TKI'er (inklusive type I og type II), f.eks. gulmonertinib, savolitinib, capmatinib, tepotinib, bozitinib, cabozantinib, glenitinib og almonertinib.
3. Deltagelse i andre terapeutiske kliniske forsøg inden for 28 dage før første dosis af studiebehandling.

4. Modtaget anti-tumor terapi (kemoterapi, immunterapi, hormonterapi, målrettet terapi, biologisk terapi eller anden anti-tumor terapi, undtagen hormoner for hypotyreose eller østrogen-erstatningsterapi, anti-østrogenanaloger og agonister nødvendige for at hæmme serumtestosteronniveauer) inden for 14 dage eller 5 halveringstider (afhængigt af hvad der er kortest) før første dosis af studiebehandling. Følgende undtagelser er:

   • Nitrosourea eller mitomycin-C inden for 6 uger før første dosis af studiebehandling.
   • Kinesiske lægemidler med anti-tumor-indikationer inden for 7 dage før første dosis af studiebehandling.

5. Stråleterapi med bredt strålefelt inden for 28 dage, eller stråleterapi med begrænset strålefelt til palliation inden for 14 dage før første dosis af studiebehandling. Deltagere skal være kommet sig fra al strålerelateret toksicitet og ikke kræve kortikosteroider.

6. Større kirurgi, andet end diagnostisk kirurgi, inden for 4 uger før første studiebehandling eller forventes under undersøgelsen.
7. Toksiciteter fra tidligere terapi er ikke aftaget til grad ≤1 eller til baseline, som evalueret af NCI-CTCAE v5.0. BEMÆRK: Deltagere med grad 2-toksiciteter kan indskrives, hvis toksiciteterne er stabile og ikke påvirker sikkerheden ved deltagelse i denne undersøgelse (f.eks. alopeci, hudhyperpigmentering, neuropati).
8. Historie med en anden primær malignitet, der er diagnosticeret eller krævet terapi inden for de sidste 3 år (undtagen tilstrækkeligt behandlet lokal basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden; eller enhver anden cancer in situ, der i øjeblikket er i komplet remission).

9. Har centrale nervesystem (CNS)-metastaser, der er symptomatiske eller klinisk ustabile eller kræver øget steroiddosis for at håndtere CNS-symptomer inden for 4 uger før første dosis af studiebehandling.

   • Deltagere med symptomatiske CNS-metastaser kan deltage i undersøgelsen, forudsat at symptomerne er kontrollerede efter behandling, klinisk stabile i mindst 4 uger og ikke har tegn på nye eller forstørrede hjerne metastaser.
   • Deltagere med carcinomatøs meningitis eller meningeale metastaser eller rygmarvskompression ekskluderes uanset klinisk stabilitet.
   • Deltagere med asymptomatiske CNS-metastaser med en maksimal diameter af hjerne metastaser <3 cm ved billeddannelse (såsom MR) uden signifikant cerebral ødem er berettigede til undersøgelsen.
10. Deltagere med klinisk ukontrollerbar tredjerumsvæskeansamling, herunder, men ikke begrænset til, pleural effusion, peritonealeffusion eller pericardial effusion, vurderes af forskeren at være uegnede til studiebehandlingen.
11. Deltagere, der modtager ustabile eller stigende doser af kortikosteroider. For deltagere, der modtager kortikosteroider til endokrine mangler eller symptomer forbundet med deres sygdom (eksklusive CNS-sygdom), skal dosen være stabiliseret (eller reduceret) i mindst 14 dage før første dosis af studiebehandling.
12. Har en historie med eller igangværende alvorlig retinopati.

13. Tilstedeværelse af alvorlig kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til:

    • Gennemsnitlig hvilekorrigeret QT-interval korrigeret ved Fridericias formel (QTcF) >470 ms opnået fra triplikat 12-leds elektrokardiogrammer (EKG'er).
    • Symptomatisk hjertesvigt pr. New York Heart Association (NYHA)-klassifikation klasse II eller derover.
    • Baseline venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) under institutionens nedre normale grænse (LLN) eller <50% hvis vurderet ved ekkokardiografi (ECHO) eller Multigated Radionuclide Angiography (MUGA).
    • Eventuelle klinisk vigtige abnormaliteter i rytme, ledning eller morfologi af hvile-EKG, f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, ventrikulære arytmier, der kræver antiarytmisk terapi.
    • Tilstedeværelse af faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risikoen for arytmi, såsom hjertesvigt, hypokalæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller brug af enhver samtidig medicin kendt for at forlænge QT-intervallet inden for 14 dage før første dosis af studiebehandling.
    • Et af følgende inden for 6 måneder før første dosis af studiebehandlingen: myokardieinfarkt, svær/ustabil angina pectoris, koronar bypass, kongestivt hjertesvigt, kardiomyopati, lungeemboli, cerebrovaskulært accident eller transient iskæmisk anfald.

14. Som vurderet af forskeren, ethvert tegn på svær eller ukontrolleret systemisk sygdom, herunder, men ikke begrænset til:

    • Ukontrolleret hypertension, defineret som et systolisk blodtryk (BT) ≥160 mmHg eller diastolisk BT ≥100 mmHg på trods af medicinsk behandling. Deltager med historie for hypertension er tilladt, hvis BT er stabilt og kontrolleret inden for disse grænser ved antihypertensiv behandling.
    • Tidligere historie med eller tilstedeværelse af klinisk symptomatisk eller høj risiko for interstitiel lungesygdom eller interstitiel pneumonitis, herunder strålepneumonitis (dvs. påvirker daglige aktiviteter eller kræver terapeutisk behandling).
    • Ustabil eller ukompenseret respiratorisk og nyresygdom, aktive blødningssygdomme.

15. Ukontrolleret samtidig infektion, herunder, men ikke begrænset til:

    • Aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV)-infektion.

      • Hvis hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) er positivt, skal HBV-DNA-test udføres. Deltagere kan være berettigede, hvis HBV-DNA-testværdi ≤ ULN.
      • Hvis HCV-antistof er positivt, skal HCV-ribonukleinsyre (RNA)-test udføres. Deltagere kan være berettigede, hvis HCV-RNA negativ.
    • Kendt human immundefektvirus (HIV)-infektion eller kendt historie med erhvervet immundefektsyndrom (AIDS).
    • Syfilis positiv.
    • Aktiv tuberkuloseinfektion.
    • Indledningsperiode for keratitis eller ulcerativ keratitis.
    • Andre aktive infektioner, der kræver systemisk behandling inden for 14 dage før første dosis af studiebehandling.
16. Uvillig eller ude af stand til at overholde kravene til oral lægemiddeladministration, eller tilstedeværelse af gastrointestinale forstyrrelser såsom refraktær kvalme og opkastning, enhver akut eller kronisk gastrointestinal forstyrrelse, ude af stand til at sluge formuleringen, eller tidligere større tarmresektion, der kan forhindre tilstrækkelig absorption af ANS014004 eller PLB1004.
17. Overfølsomhed over for ANS014004, PLB1004 eller deres hjælpestoffer, eller historie med allergiske reaktioner over for ANS014004 og PLB1004 med lignende kemisk eller biologisk struktur eller lignende lægemidler.
18. Samtidig brug af lægemidler metaboliseret af P-glykoprotein (P-gp)/brystkræftresistensprotein (BCRP) eller OCT2/OATP1B1/MATE1, eller moderate eller stærke induktorer eller hæmmere af P-gp/BCRP eller CYP2B6/CYP2C9/CYP2C19/OCT2/OATP1B1/MATE1 inden for 5 halveringstider før brug af studiebehandlingen. Kun til dosiseskaleringsdelen: samtidig behandling med moderate eller stærke P-gp/BCRP eller CYP2C8/CYP2D6/CYP3A4-induktorer eller hæmmere inden for 5 halveringstider før administration af studiebehandling.
19. Modtaget enhver levende svækket vaccination inden for 30 dage før første dosis af studielægemiddel.
20. Har en kendt psykiatrisk eller stofmisbrugsforstyrrelse, der ville forstyrre deltagerens evne til at samarbejde med undersøgelsens krav.
21. Har tidligere eller igangværende klinisk signifikant sygdom, medicinsk tilstand, kirurgisk historie, fysiske fund eller laboratorieabnormalitet, der efter forskerens mening ikke ville være i deltagerens bedste interesse; eller der kunne ændre absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af studiebehandlingen; eller forringe vurderingen af studieresultater.