Eine Studie zur Bewertung von ANS014004 in Kombination mit EGFR-TKI bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien

Teilnehmer sind nur dann für die Teilnahme an der Studie geeignet, wenn alle der folgenden Kriterien zutreffen:

1. Männliche oder weibliche Teilnehmer ≥18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.
2. Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigter Diagnose von nicht resektablem lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB und IIIC) oder metastasiertem (Stadium IV) NSCLC (gemäß den Lungenkrebs-Staging-Kriterien, siehe die achte Auflage des American Joint Committee on Cancer [AJCC] Lungenkrebs-Staging).
3. Nachweis einer dokumentierten EGFR-positiven Mutation (klassische EGFR-Mutationen einschließlich ex19del und ex21 L858R, ungewöhnliche Mutationen und ex20-Insertionsmutationen) in Tumorgewebeproben, Pleuraflüssigkeit oder Blutproben.

4. Für Phase Ib Dosiseskalation: Krankheitsprogression nach bestehender Standardtherapie oder Unverträglichkeit gegenüber der bestehenden Standardtherapie oder keine geeignete oder wirksame Standardtherapie verfügbar (Standardtherapie ist definiert als Behandlung, die von den National Comprehensive Cancer Network [NCCN]-Leitlinien empfohlen wird [einschließlich, aber nicht beschränkt auf Chemotherapie, Strahlentherapie, zielgerichtete Therapie basierend auf Mutationsstatus, Immuntherapie und Chirurgie]).

   Für Teilnehmer, die als unverträglich gegenüber oder nicht geeignet für verfügbare Standardtherapie angesehen werden oder für die keine wirksame Standardtherapie existiert, ist die Dokumentation dieser Gründe erforderlich.

   Für Phase Ib Dosisoptimierung und Phase II Studie: Vorherige Standard-Systemtherapie für fortgeschrittene Erkrankung erhalten oder nicht erhalten haben.

   Standard-Systemtherapie bezieht sich auf (landesspezifisch zugelassene Behandlung wird ebenfalls angewendet):

   • Klassische EGFR-Mutationen: EGFR-TKIs allein oder in Kombination (Beispiele, Gefitinib und Osimertinib mit oder ohne Chemotherapie) für ex19del und ex21 L858R. Osimertinib oder andere EGFR-TKIs der dritten Generation für T790M-Mutation.
   • Ungewöhnliche EGFR-Mutationen: EGFR-TKIs oder Chemotherapie für ungewöhnliche Mutationen einschließlich, aber nicht beschränkt auf G719X, S768I, L861Q Mutationen.
   • EGFR Exon 20 aktivierende Insertionen: Chemotherapie mit oder ohne Amivantamab oder landesspezifisch zugelassene EGFR-TKIs.

5. Nur für China: Vorhandensein von MET-Amplifikation und/oder Überexpression in Tumorgewebeproben, Pleuraflüssigkeit oder Blutproben, die nach Progression unter vorheriger EGFR-TKI-Behandlung entnommen wurden, bestätigt durch ein zentrales/lokales Labor.

   MET-Amplifikation ist definiert als das Vorhandensein von MET-Amplifikation, bestätigt durch Next-Generation Sequencing (NGS)-Technologie oder mittlere MET-Genkopienzahl (GCN) ≥ 4 pro Zelle oder das Verhältnis von MET zu Chromosomenzählsonde gegen Chromosom 7 (MET/CEP7) ≥2,0, bestätigt durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)-Test.

   MET-Überexpression ist definiert als Immunhistochemie (IHC) ≥ 2+ (lokale oder zentrale Labortestergebnisse werden akzeptiert).

6. Mindestens eine messbare Ziel-Läsion gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1.
7. ECOG PS ≤ 1.
8. Lebenserwartung von ≥12 Wochen nach Meinung des Prüfers.

9. Adäquate Organfunktion, bestimmt durch medizinische Bewertung (innerhalb von 7 Tagen vor Studienbehandlung) einschließlich:

   • Adäquater hämatologischer Status, definiert als: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×10⁹/L, Hämoglobin ≥90 g/L, Thrombozyten ≥75×10⁹/L. Thrombozytentransfusionen sind innerhalb von 3 Tagen, Erythrozytentransfusionen innerhalb von 14 Tagen, hämatopoetische Wachstumsfaktoren innerhalb von 7 Tagen (14 Tage für PEGyliertes Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [G-CSF] oder Erythropoetin) vor Erhalt dieser Laborwerte nicht erlaubt.
   • Adäquate Leberfunktion, definiert als: Serum-TBIL ≤1,5× ULN (bei Teilnehmern mit bekanntem Gilbert-Syndrom, TBIL ≤3× ULN mit direktem Bilirubin ≤1,5× ULN), Serum-ALT oder AST ≤2,5× ULN (oder 5,0× ULN für dokumentierte Lebermetastasen).
   • Adäquate Nierenfunktion, definiert als: Kreatinin-Clearance ≥60 mL/min (berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel oder CKD-EPI-Formel [Anhang 4 von Abschnitt 12.4]).
   • Adäquates Gerinnungsprofil, definiert als (einschließlich bei Antikoagulanzientherapie):

   Prothrombinzeit (PT) < 1,5 × ULN, aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) < 1,5 × ULN. Wenn der Teilnehmer unter Antikoagulanzientherapie steht, muss die Dosis des Antikoagulanziums mindestens 1 Monat vor Studienbehandlung stabil sein.

10. Weibliche Teilnehmer sollten angemessene Verhütungsmaßnahmen bis 90 Tage nach EOT anwenden, sollten nicht stillen und müssen einen negativen Serum-Beta-humanes Choriongonadotropin (β-hCG)-Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor Dosisbeginn haben, wenn gebärfähig; oder müssen durch Erfüllung eines der folgenden Kriterien beim Screening Nachweis über Nicht-Gebärfähigkeit erbringen.

    • Postmenopausaler Status erreicht, siehe NCCN-Leitlinien für Brustkrebs (2024V3.0) für die detaillierte Definition der Menopause.
    • Dokumentation irreversibler chirurgischer Sterilisation durch Hysterektomie, beidseitige Ovarektomie oder beidseitige Salpingektomie, aber nicht Tubenligatur.
11. Männliche Teilnehmer mit Zeugungsfähigkeit müssen während ihrer Studienteilnahme und für 90 Tage nach EOT angemessene Verhütung (d.h. Barrieremethode der Geburtenkontrolle) anwenden. Männliche Teilnehmer müssen auch während ihrer Studienteilnahme und für 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung auf Samenspende verzichten.
12. In der Lage, eine unterschriebene Einwilligungserklärung zu geben, die die Einhaltung der in der Einwilligungserklärung und in dieser Studie aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen beinhaltet.

Ausschlusskriterien

Teilnehmer sind von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

1. Andere bekannte primäre Treibergenveränderungen. Zum Beispiel NSCLC mit einer zielgerichtbaren Veränderung in ALK, RET, ROS1, BRAF, KRAS, etc. Die Prüfer sollten die Einschreibung hinsichtlich Co-Mutationen mit dem Sponsor besprechen.
2. Vorherige Behandlung mit Hepatocyte Growth Factor (HGF)-zielgerichteter Therapie oder anderen MET-TKIs (einschließlich Typ I und Typ II), z.B. Gulmonertinib, Savolitinib, Capmatinib, Tepotinib, Bozitinib, Cabozantinib, Glenitinib und Almonertinib.
3. Teilnahme an anderen therapeutischen klinischen Studien innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

4. Erhaltene Antitumortherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, Hormontherapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie oder andere Antitumortherapie, außer Hormonen für Hypothyreose oder Östrogenersatztherapie, Antiöstrogenanaloga und Agonisten, die zur Hemmung des Serumtestosteronspiegels erforderlich sind) innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

   Folgende Ausnahmen gelten:

   • Nitrosourea oder Mitomycin-C innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
   • Chinesische Medikamente mit Antitumormdikationen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

5. Strahlentherapie mit großem Bestrahlungsfeld innerhalb von 28 Tagen oder Strahlentherapie mit begrenztem Bestrahlungsfeld zur Palliation innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

   Teilnehmer müssen von allen strahlungsbedingten Toxizitäten erholt sein, benötigen keine Kortikosteroide.

6. Großer chirurgischer Eingriff, außer diagnostischer Chirurgie, innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studienbehandlung oder wird während der Studie erwartet.
7. Toxizitäten vorheriger Therapie sind nicht auf Grad ≤1 oder auf den Ausgangswert zurückgegangen, bewertet durch NCI-CTCAE v5.0. HINWEIS: Teilnehmer mit Grad-2-Toxizitäten können eingeschlossen werden, wenn die Toxizitäten stabil sind und die Sicherheit der Teilnahme an dieser Studie nicht beeinträchtigen (z.B. Alopezie, Hauthyperpigmentierung, Neuropathie).
8. Anamnese eines anderen primären Malignoms, das in den letzten 3 Jahren diagnostiziert wurde oder Therapie erforderte (außer adäquat behandeltem lokalem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut; oder jedem anderen In-situ-Karzinom, das sich derzeit in vollständiger Remission befindet).

9. Zentralnervensystem (ZNS)-Metastasen, die symptomatisch oder klinisch instabil sind oder erhöhte Steroiddosis zur Behandlung von ZNS-Symptomen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erfordern.

   • Teilnehmer mit symptomatischen ZNS-Metastasen können an der Studie teilnehmen, vorausgesetzt, die Symptome sind nach Behandlung kontrolliert, klinisch stabil für mindestens 4 Wochen und es gibt keine Hinweise auf neue oder vergrößerte Hirnmetastasen.
   • Teilnehmer mit karzinomatöser Meningitis oder Meningealmestatasen oder Rückenmarkskompression sind unabhängig von klinischer Stabilität ausgeschlossen.
   • Teilnehmer mit asymptomatischen ZNS-Metastasen mit einem maximalen Durchmesser der Hirnmetastasen <3 cm im Bildgebung (wie MRT) ohne signifikantes Hirnödem sind für die Studie geeignet.
10. Teilnehmer mit klinisch unkontrollierbarem Drittraumerguss, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Pleuraerguss, Peritonealerguss oder Perikarderguss, werden vom Prüfer als für die Studienbehandlung ungeeignet eingeschätzt.
11. Teilnehmer, die instabile oder ansteigende Dosen von Kortikosteroiden erhalten. Für Teilnehmer, die Kortikosteroide für endokrine Mängel oder mit ihrer Erkrankung assoziierte Symptome (ausschließlich ZNS-Erkrankung) erhalten, muss die Dosis mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung stabilisiert (oder reduziert) worden sein.
12. Anamnese von oder bestehende schwere Retinopathie.

13. Vorhandensein schwerer kardiovaskulärer oder zerebrovaskulärer Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    • Mittlere Ruhekorrigierte QT-Intervall korrigiert nach Fridericia-Formel (QTcF) >470 ms, erhalten aus dreifachen 12-Kanal-Elektrokardiogrammen (EKGs).
    • Symptomatische Herzinsuffizienz gemäß New York Heart Association (NYHA)-Klassifikation Klasse II oder höher.
    • Baseline linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unter der unteren Grenze des Normalbereichs (LLN) der Institution oder <50%, wenn durch Echokardiographie (ECHO) oder Multigated Radionuclide Angiography (MUGA) beurteilt.
    • Klinisch bedeutsame Anomalien im Rhythmus, der Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs, z.B. kompletter Linksschenkelblock, AV-Block dritten Grades, ventrikuläre Herzrhythmusstörungen, die antiarrhythmische Therapie erfordern.
    • Vorhandensein von Faktoren, die das Risiko für QTc-Verlängerung oder das Risiko für Arrhythmie erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese von Long-QT-Syndrom oder Einnahme von Begleitmedikamenten, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
    • Eines der folgenden innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, koronare Bypass-Operation, kongestive Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, Lungenembolie, zerebrovaskulärer Insult oder transitorische ischämische Attacke.

14. Nach Einschätzung des Prüfers jeglicher Hinweis auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck (RR) ≥160 mmHg oder diastolischer RR ≥100 mmHg trotz medikamentöser Therapie. Teilnehmer mit Hypertonieanamnese sind erlaubt, wenn der RR stabil und innerhalb dieser Grenzen durch antihypertensive Behandlung kontrolliert ist.
    • Vorherige Anamnese von oder Vorhandensein von klinisch symptomatischer oder hohem Risiko für interstitielle Lungenerkrankung oder interstitielle Pneumonitis, einschließlich Strahlenpneumonitis (d.h. beeinträchtigt Aktivitäten des täglichen Lebens oder erfordert therapeutische Behandlung).
    • Instabile oder dekompensierte respiratorische und renale Erkrankungen, aktive Blutungsneigungen.

15. Unkontrollierte gleichzeitige Infektion einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    • Aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)- oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion.

      • Wenn Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) positiv ist, sollte HBV-DNA-Test durchgeführt werden. Teilnehmer können geeignet sein, wenn HBV-DNA-Testwert ≤ ULN.
      • Wenn HCV-Antikörper positiv ist, sollte HCV-Ribonukleinsäure (RNA)-Test durchgeführt werden. Teilnehmer können geeignet sein, wenn HCV-RNA negativ.
    • Bekannte humane Immundefizienzvirus (HIV)-Infektion oder bekannte Anamnese von erworbenem Immundefektsyndrom (AIDS).
    • Syphilis positiv.
    • Aktive Tuberkuloseinfektion.
    • Beginnphase von Keratitis oder ulcerativer Keratitis.
    • Andere aktive Infektionen, die systemische Behandlung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erfordern.
16. Unwillig oder unfähig, den Anforderungen der oralen Medikamenteneinnahme zu entsprechen, oder Vorhandensein von gastrointestinalen Störungen wie refraktäre Übelkeit und Erbrechen, akute oder chronische gastrointestinale Störungen, Unfähigkeit, die Formulierung zu schlucken, oder vorherige große Darmresektion, die eine ausreichende Absorption von ANS014004 oder PLB1004 verhindern kann.
17. Überempfindlichkeit gegenüber ANS014004, PLB1004 oder deren Hilfsstoffen oder Anamnese von allergischen Reaktionen auf ANS014004 und PLB1004 mit ähnlicher chemischer oder biologischer Struktur oder ähnlichen Medikamenten.
18. Gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, die durch P-Glykoprotein (P-gp)/Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) oder OCT2/OATP1B1/MATE1 metabolisiert werden, oder moderate oder starke Induktoren oder Inhibitoren von P-gp/BCRP oder CYP2B6/CYP2C9/CYP2C19/OCT2/OATP1B1/MATE1 innerhalb von 5 Halbwertszeiten vor der Anwendung der Studienbehandlung. Nur für Dosiseskalationsteil: gleichzeitige Behandlung mit moderaten oder starken P-gp/BCRP oder CYP2C8/CYP2D6/CYP3A4 Induktoren oder Inhibitoren innerhalb von 5 Halbwertszeiten vor Verabreichung der Studienbehandlung.
19. Erhalt von Lebendimpfstoffen innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
20. Bekannte psychiatrische Erkrankung oder Substanzmissbrauchsstörung, die die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen würde, mit den Anforderungen der Studie zusammenzuarbeiten.
21. Vorherige oder bestehende klinisch signifikante Erkrankung, medizinischer Zustand, chirurgische Anamnese, körperliche Befunde oder Laboranomalie, die nach Meinung des Prüfers nicht im besten Interesse des Teilnehmers wäre; oder die die Absorption, Verteilung, Metabolisierung oder Ausscheidung der Studienbehandlung verändern könnte; oder die Beurteilung der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte.