Une étude visant à évaluer ANS014004 en association avec un EGFR-TKI dans le cancer du poumon non à petites cellules

Critères d'inclusion

Les participants sont éligibles à l'inclusion dans l'étude uniquement si tous les critères suivants s'appliquent :

1. Participants de sexe masculin ou féminin âgés de ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.
2. Patients avec un diagnostic confirmé histologiquement ou cytologiquement de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé non résécable (stades IIIB et IIIC) ou métastatique (stade IV) (selon les critères de stadification du cancer du poumon, se référer à la huitième édition de la stadification du cancer du poumon de l'American Joint Committee on Cancer [AJCC]).
3. Présenter une mutation EGFR positive documentée (mutations classiques de l'EGFR incluant ex19del et ex21 L858R, mutations non courantes et mutations d'insertion ex20) dans des échantillons de tissu tumoral, de liquide pleural ou de sang.

4. Pour l'escalade de dose de la Phase Ib : avoir une progression de la maladie après le traitement standard existant ou une intolérance au traitement standard existant, ou aucun traitement standard efficace n'est disponible ou inapproprié (le traitement standard est défini comme le traitement recommandé par les directives du National Comprehensive Cancer Network [NCCN] [incluant mais sans s'y limiter : chimiothérapie, radiothérapie, thérapie ciblée basée sur le statut mutationnel, immunothérapie et chirurgie]). Pour les participants considérés comme intolérants ou inéligibles au traitement standard disponible, ou pour lesquels aucun traitement standard efficace n'existe, la documentation de ces raisons est requise.

   Pour l'optimisation de dose de la Phase Ib et l'étude de Phase II : avoir ou ne pas avoir reçu de traitement systémique standard antérieur pour la maladie avancée.

   Le traitement systémique standard fait référence à (le traitement approuvé spécifique au pays sera également appliqué) :

   • Mutations classiques de l'EGFR : inhibiteurs de la tyrosine kinase de l'EGFR (EGFR-TKIs) seuls ou en combinaison (exemples, géfitinib et osimertinib avec ou sans chimiothérapie) pour ex19del et ex21 L858R. Osimertinib ou autre EGFR TKI de troisième génération pour la mutation T790M.
   • Mutations non courantes de l'EGFR : EGFR-TKIs ou chimiothérapie pour les mutations non courantes incluant mais sans s'y limiter aux mutations G719X, S768I, L861Q.
   • Insertions activatrices de l'exon 20 de l'EGFR : chimiothérapie avec ou sans amivantamab ou EGFR TKIs approuvés spécifiques au pays.

5. Pour la Chine uniquement : la présence d'une amplification et/ou d'une surexpression de MET dans des échantillons de tissu tumoral, de liquide pleural ou de sang prélevés après progression sous traitement antérieur par EGFR-TKI, confirmée par un laboratoire central/local.

   L'amplification de MET est définie comme la présence d'une amplification de MET confirmée par la technologie de séquençage de nouvelle génération (NGS) ou un nombre moyen de copies du gène MET (GCN) ≥ 4 par cellule ou un rapport MET/CEP7 (sonde d'énumération chromosomique contre le chromosome 7) ≥ 2,0 confirmé par un test d'hybridation fluorescente in situ (FISH).

   La surexpression de MET est définie comme une immunohistochimie (IHC) ≥ 2+ (les résultats de tests de laboratoire local ou central sont acceptés).

6. Avoir au moins une lésion cible mesurable telle que définie par les critères d'évaluation de réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1.
7. État général (ECOG PS) ≤ 1.
8. Espérance de vie de ≥ 12 semaines, selon l'opinion de l'investigateur.

9. Fonction organique adéquate déterminée par une évaluation médicale (dans les 7 jours précédant le traitement de l'étude) incluant :

   • État hématologique adéquat, défini comme : numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5×10⁹/L, hémoglobine ≥ 90 g/L, plaquettes ≥ 75×10⁹/L. Les transfusions plaquettaires ne sont pas autorisées dans les 3 jours, les transfusions de globules rouges ne sont pas autorisées dans les 14 jours, les facteurs de croissance hématopoïétiques ne sont pas autorisés dans les 7 jours (14 jours pour le facteur de stimulation des colonies de granulocytes PEGylé [G-CSF] ou l'érythropoïétine) avant l'obtention de ces valeurs de laboratoire.
   • Fonction hépatique adéquate, définie comme : bilirubine totale sérique (TBIL) ≤ 1,5× LSN (chez les participants avec un syndrome de Gilbert connu, TBIL ≤ 3× LSN avec bilirubine directe ≤ 1,5× LSN), ALT ou AST sérique ≤ 2,5× LSN (ou 5,0× LSN pour métastase hépatique documentée).
   • Fonction rénale adéquate, définie comme : clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (calculée par la formule de Cockcroft-Gault ou la formule CKD EPI [Annexe 4 de la section 12.4]).
   • Profil de coagulation adéquat, défini comme (incluant si sous traitement anticoagulant) :

   temps de prothrombine (TP) < 1,5 × LSN, temps de thromboplastine partielle activée (TTPA) < 1,5 × LSN. Si le participant est sous traitement anticoagulant, il doit être sous une dose stable d'anticoagulant depuis au moins 1 mois avant le traitement de l'étude.

10. Les participantes doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates jusqu'à 90 jours après la fin du traitement (EOT), ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse sérique bêta-gonadotrophine chorionique humaine (β-hCG) négatif dans les 7 jours précédant le début de l'administration si elles sont en âge de procréer ; ou doivent avoir des preuves de non-capacité à procréer en remplissant l'un des critères suivants lors du dépistage.

    • Avoir atteint le statut post-ménopausique, se référer aux directives NCCN pour le cancer du sein (2024V3.0) pour la définition détaillée de la ménopause.
    • Documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale mais pas ligature des trompes.
11. Les participants masculins en âge de procréer doivent utiliser une contraception adéquate (c'est-à-dire, une méthode de barrière) pendant leur participation à l'étude et pendant 90 jours après la fin du traitement (EOT). Les participants masculins doivent également s'abstenir de donner du sperme pendant leur participation à l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose du traitement de l'étude.
12. Capables de donner un consentement éclairé signé, ce qui inclut le respect des exigences et restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé et dans cette étude.

Critères d'exclusion

Les participants sont exclus de l'étude si l'un des critères suivants s'applique :

1. Avoir d'autres altérations génétiques motrices primaires connues. Par exemple, CPNPC avec une altération ciblable dans ALK, RET, ROS1, BRAF, KRAS, etc. Les investigateurs doivent discuter de l'inclusion avec le promoteur concernant les co-mutations.
2. Traitement antérieur par thérapie ciblant le facteur de croissance des hépatocytes (HGF) ou d'autres MET-TKIs (incluant les types I et II), par ex., gulmonertinib, savolitinib, capmatinib, tepotinib, bozitinib, cabozantinib, glenitinib et almonertinib.
3. Participation à d'autres essais cliniques thérapeutiques dans les 28 jours précédant la première dose du traitement de l'étude.

4. Avoir reçu un traitement anti-tumoral (chimiothérapie, immunothérapie, hormonothérapie, thérapie ciblée, thérapie biologique ou autre traitement anti-tumoral, à l'exception des hormones pour l'hypothyroïdie ou le traitement hormonal substitutif par œstrogènes, les analogues anti-œstrogènes, et les agonistes requis pour inhiber les niveaux de testostérone sérique) dans les 14 jours ou 5 demi-vies (selon la période la plus courte) précédant la première dose du traitement de l'étude. Les exceptions suivantes sont :

   • Nitrosourée ou mitomycine-C dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude.
   • Médecines chinoises avec des indications anti-tumorales dans les 7 jours précédant la première dose du traitement de l'étude.

5. Radiothérapie avec un large champ d'irradiation dans les 28 jours, ou radiothérapie avec un champ limité d'irradiation pour palliation dans les 14 jours précédant la première dose du traitement de l'étude.

   Les participants doivent avoir récupéré de toute toxicité liée aux radiations, ne nécessitant pas de corticostéroïdes.

6. Chirurgie majeure, autre qu'une chirurgie diagnostique, dans les 4 semaines précédant le premier traitement de l'étude ou prévue pendant l'étude.
7. Les toxicités du traitement antérieur ne sont pas résolues au grade ≤ 1 ou au niveau de base, évaluées par NCI-CTCAE v5.0. NOTE : Les participants avec des toxicités de grade 2 peuvent être inclus si les toxicités sont stables et n'affectent pas la sécurité de la participation à cette étude (par ex., alopécie, hyperpigmentation cutanée, neuropathie).
8. Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire qui a été diagnostiquée ou a nécessité un traitement dans les 3 dernières années (autre qu'un carcinome basocellulaire ou spinocellulaire local de la peau adéquatement traité ; ou tout autre cancer in situ actuellement en rémission complète).

9. Avoir des métastases du système nerveux central (SNC) qui sont symptomatiques ou cliniquement instables ou nécessitent une augmentation de la dose de stéroïdes pour gérer les symptômes du SNC dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude.

   • Les participants avec des métastases symptomatiques du SNC peuvent participer à l'étude à condition que les symptômes soient contrôlés après traitement, cliniquement stables pendant au moins 4 semaines et sans preuve de nouvelles métastases cérébrales ou d'agrandissement.
   • Les participants avec une méningite carcinomateuse ou des métastases méningées, ou une compression médullaire sont exclus quelle que soit la stabilité clinique.
   • Les participants avec des métastases asymptomatiques du SNC avec un diamètre maximum des métastases cérébrales < 3 cm par imagerie (comme l'IRM) sans œdème cérébral significatif sont éligibles pour l'étude.
10. Les participants avec un épanchement du troisième espace cliniquement incontrôlable, incluant mais sans s'y limiter : épanchement pleural, épanchement péritonéal ou épanchement péricardique, sont jugés par l'investigateur comme inappropriés pour le traitement de l'étude.
11. Les participants recevant des doses instables ou croissantes de corticostéroïdes. Pour les participants recevant des corticostéroïdes pour des déficiences endocriniennes ou des symptômes associés à leur maladie (excluant la maladie du SNC), la dose doit avoir été stabilisée (ou réduite) pendant au moins 14 jours avant la première dose du traitement de l'étude.
12. Avoir des antécédents ou une rétinopathie sévère en cours.

13. Présence d'une maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire grave, incluant mais sans s'y limiter à :

    • Intervalle QT corrigé moyen au repos corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) > 470 msec obtenu à partir de trois électrocardiogrammes (ECG) à 12 dérivations.
    • Insuffisance cardiaque symptomatique selon la classification de la New York Heart Association (NYHA) classe II ou supérieure.
    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de base inférieure à la limite inférieure de la normale (LIN) de l'institution ou < 50% si évaluée par échocardiographie (ECHO) ou angiographie radionucléide à portes multiples (MUGA).
    • Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos, par ex., bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, arythmies cardiaques ventriculaires nécessitant un traitement anti-arythmique.
    • Présence de tout facteur augmentant le risque de prolongation du QTc ou le risque d'arythmie, tel qu'une insuffisance cardiaque, une hypokaliémie, un syndrome du QT long congénital, des antécédents familiaux de syndrome du QT long, ou l'utilisation de tout médicament concomitant connu pour prolonger l'intervalle QT dans les 14 jours précédant la première dose du traitement de l'étude.
    • L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première dose du traitement de l'étude : infarctus du myocarde, angine sévère/instable, pontage aorto-coronarien, insuffisance cardiaque congestive, cardiomyopathie, embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire.

14. Tel que jugé par l'investigateur, toute preuve de maladies systémiques sévères ou non contrôlées, incluant mais sans s'y limiter à :

    • Hypertension non contrôlée, définie comme une pression artérielle systolique (PAS) ≥ 160 mmHg ou une pression artérielle diastolique (PAD) ≥ 100 mmHg malgré un traitement médical. Un participant avec des antécédents d'hypertension est autorisé si la PA est stable et contrôlée dans ces limites par un traitement antihypertenseur.
    • Antécédents ou présence de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumopathie interstitielle cliniquement symptomatique ou à haut risque, incluant une pneumopathie radique (c'est-à-dire, affectant les activités de la vie quotidienne ou nécessitant un traitement thérapeutique).
    • Maladie respiratoire et rénale instable ou non compensée, maladies hémorragiques actives.

15. Infection concomitante non contrôlée incluant mais sans s'y limiter à :

    • Infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC).

      • Si l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) est positif, un dosage de l'ADN du VHB doit être effectué. Les participants peuvent être éligibles si la valeur du test ADN du VHB ≤ LSN.
      • Si l'anticorps anti-VHC est positif, un dosage de l'acide ribonucléique (ARN) du VHC doit être effectué. Les participants peuvent être éligibles si l'ARN du VHC est négatif.
    • Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connue ou antécédents connus du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).
    • Syphilis positive.
    • Infection tuberculeuse active.
    • Période d'apparition de kératite ou de kératite ulcéreuse.
    • Autres infections actives nécessitant un traitement systémique dans les 14 jours précédant la première dose du traitement de l'étude.
16. Réticence ou incapacité à se conformer aux exigences de l'administration orale du médicament, ou présence de troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements réfractaires, tout trouble gastro-intestinal aigu ou chronique, incapacité à avaler la formulation, ou résection intestinale majeure antérieure pouvant empêcher une absorption adéquate de l'ANS014004 ou du PLB1004.
17. Hypersensibilité à l'ANS014004, au PLB1004 ou à leurs excipients, ou antécédents de réactions allergiques à l'ANS014004 et au PLB1004 avec une structure chimique ou biologique similaire ou des médicaments similaires.
18. Utilisation concomitante de médicaments métabolisés par la P-glycoprotéine (P-gp)/la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) ou OCT2/OATP1B1/MATE1, ou inducteurs ou inhibiteurs modérés ou forts de la P-gp/BCRP ou du CYP2B6/CYP2C9/CYP2C19/OCT2/OATP1B1/MATE1 dans les 5 demi-vies précédant l'utilisation du traitement de l'étude. Pour la partie d'escalade de dose uniquement : traitement concomitant avec des inducteurs ou inhibiteurs modérés ou forts de la P-gp/BCRP ou du CYP2C8/CYP2D6/CYP3A4 dans les 5 demi-vies précédant l'administration du traitement de l'étude.
19. Avoir reçu tout vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement de l'étude.
20. Avoir un trouble psychiatrique connu ou un trouble lié à l'abus de substances qui interférerait avec la capacité du participant à coopérer avec les exigences de l'étude.
21. Avoir une maladie cliniquement significative antérieure ou en cours, une condition médicale, des antécédents chirurgicaux, des constatations physiques ou une anomalie de laboratoire qui, selon l'opinion de l'investigateur, ne seraient pas dans le meilleur intérêt du participant ; ou qui pourraient altérer l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion du traitement de l'étude ; ou compromettre l'évaluation des résultats de l'étude.