Een studie om ANS014004 in combinatie met EGFR-TKI te evalueren bij niet-kleincellig longcarcinoom

Insluitingscriteria

Deelnemers komen alleen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als aan alle volgende criteria wordt voldaan:

1. Mannelijke of vrouwelijke deelnemers ≥18 jaar oud op het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier.
2. Patiënten met een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van niet-resectabel lokaal gevorderd (stadium IIIB en IIIC) of gemetastaseerd (stadium IV) NSCLC (volgens de longkanker-stadiëringscriteria, verwijzend naar de achtste editie van de American Joint Committee on Cancer [AJCC] Longkanker Stadiëring).
3. Een gedocumenteerde EGFR-positieve mutatie (EGFR-klassieke mutaties inclusief ex19del en ex21 L858R, ongebruikelijke mutaties en ex20-invoegmutaties) hebben in tumorweefselmonsters, pleuravocht of bloedmonsters.

4. Voor fase Ib-dosisverhoging: ziekteprogressie hebben na bestaande standaardbehandeling of intolerantie voor de bestaande standaardbehandeling, of ongeschikte of geen effectieve standaardbehandeling beschikbaar is (standaardbehandeling wordt gedefinieerd als behandeling aanbevolen door de National Comprehensive Cancer Network [NCCN]-richtlijnen [inclusief maar niet beperkt tot chemotherapie, radiotherapie, doelgerichte therapie op basis van mutatiestatus, immunotherapie en chirurgie]). Voor deelnemers die als intolerant voor of niet in aanmerking komend voor beschikbare standaardtherapie worden beschouwd, of voor wie geen effectieve standaardtherapie bestaat, is documentatie van deze redenen vereist.

   Voor fase Ib-dosisoptimalisatie en fase II-onderzoek: wel of geen eerdere standaard systemische therapie voor gevorderde ziekte hebben gehad.

   Standaard systemische therapie verwijst naar (land-specifieke goedgekeurde behandeling zal ook worden toegepast):

   • EGFR-klassieke mutaties: EGFR-TKI's alleen of in combinatie (bijvoorbeeld, gefitinib en osimertinib met of zonder chemotherapie) voor ex19del en ex21 L858R. Osimertinib of andere derdegeneratie EGFR-TKI voor T790M-mutatie.
   • EGFR-ongebruikelijke mutaties: EGFR-TKI's of chemotherapie voor ongebruikelijke mutaties inclusief maar niet beperkt tot G719X, S768I, L861Q mutaties.
   • EGFR-exon 20-activerende inserties: chemotherapie met of zonder amivantamab of land-specifiek goedgekeurde EGFR-TKI's.

5. Alleen voor China: de aanwezigheid van MET-amplificatie en/of overexpressie in tumorweefselmonsters, pleuravocht of bloedmonsters verzameld na progressie op eerdere EGFR-TKI-behandeling, bevestigd door een centraal/lokaal laboratorium.

   MET-amplificatie wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van MET-amplificatie bevestigd door next-generation sequencing (NGS)-technologie of gemiddeld MET-genkopienummer (GCN) ≥ 4 per cel of de verhouding van MET tot chromosoom-enumererende sonde tegen chromosoom 7 (MET/CEP7) ≥2,0 bevestigd door fluorescentie in situ hybridisatie (FISH)-test.

   MET-overexpressie wordt gedefinieerd als immunohistochemie (IHC) ≥ 2+ (lokale of centrale laboratoriumtestresultaten worden geaccepteerd).

6. Ten minste één meetbare doellaesie hebben zoals gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1.
7. ECOG PS ≤ 1.
8. Levensverwachting van ≥12 weken, naar mening van de onderzoeker.

9. Voldoende orgaanfunctie zoals bepaald door medische evaluatie (binnen 7 dagen vóór start studiebehandeling) inclusief:

   • Voldoende hematologische status, gedefinieerd als: absoluut neutrofielengetal (ANC) ≥1,5×10⁹/L, hemoglobine ≥90 g/L, bloedplaatjes ≥75×10⁹/L. Bloedplaatjestransfusies zijn niet toegestaan binnen 3 dagen, rodebloedceltransfusies niet binnen 14 dagen, hematopoëtische groeifactoren niet binnen 7 dagen (14 dagen voor PEGyleerd granulocyt-koloniestimulerende factor [G-CSF] of erytropoëtine) vóór het verkrijgen van deze laboratoriumwaarden.
   • Voldoende leverfunctie, gedefinieerd als: serum TBIL ≤1,5× ULN (bij deelnemers met bekend syndroom van Gilbert, TBIL ≤3× ULN met direct bilirubine ≤1,5× ULN), serum ALT of AST ≤2,5× ULN (of 5,0× ULN voor gedocumenteerde levermetastase).
   • Voldoende nierfunctie, gedefinieerd als: kreatinineklaring ≥60 mL/min (berekend met Cockcroft-Gault-formule of CKD-EPI-formule [Bijlage 4 van Sectie 12.4]).
   • Voldoende stollingsprofiel, gedefinieerd als (inclusief als antistollingstherapie wordt ontvangen):

   protrombinetijd (PT) < 1,5 × ULN, geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) < 1,5 × ULN. Als de deelnemer antistollingstherapie gebruikt, moet deze minstens 1 maand vóór start studiebehandeling een stabiele dosis antistollingsmiddel gebruiken.

10. Vrouwelijke deelnemers moeten adequate anticonceptiemaatregelen gebruiken tot 90 dagen na EOT, mogen niet borstvoeding geven en moeten een negatieve serum beta humaan choriongonadotrofine (β-hCG)-zwangerschapstest hebben binnen 7 dagen vóór start dosering als ze vruchtbaar zijn; of moeten bewijs hebben van niet-vruchtbaarheid door voldoen aan één van de volgende criteria bij screening.

    • Postmenopauzale status bereikt, verwijzend naar NCCN-richtlijnen voor Borstkanker (2024V3.0) voor de gedetailleerde definitie van menopauze.
    • Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie maar niet tubaligatie.
11. Mannelijke deelnemers met vruchtbaarheidspotentieel moeten adequate anticonceptie gebruiken (d.w.z. barrièremethode van geboortebeperking) tijdens hun deelname aan het onderzoek en gedurende 90 dagen na EOT. Mannelijke deelnemers moeten ook afzien van sperma doneren tijdens hun deelname aan het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis studiebehandeling.
12. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het geïnformeerde toestemmingsformulier en in dit onderzoek.

Uitsluitingscriteria

Deelnemers worden uitgesloten van het onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is:

1. Andere bekende primaire driver-genalteraties hebben. Bijvoorbeeld, NSCLC met een doelbare alteratie in ALK, RET, ROS1, BRAF, KRAS, etc. De onderzoekers moeten inschrijving bespreken met de sponsor betreffende co-mutaties.
2. Eerder behandeld met hepatocyte growth factor (HGF)-gerichte therapie of andere MET-TKI's (inclusief type I en type II), bijvoorbeeld gulmonertinib, savolitinib, capmatinib, tepotinib, bozitinib, cabozantinib, glenitinib en almonertinib.
3. Deelname aan andere therapeutische klinische onderzoeken binnen 28 dagen vóór de eerste dosis studiebehandeling.

4. Anti-tumortherapie ontvangen (chemotherapie, immunotherapie, hormoontherapie, doelgerichte therapie, biologische therapie of andere anti-tumortherapie, behalve hormonen voor hypothyreoïdie of oestrogeensubstitutietherapie, anti-oestrogeenanalogen en agonisten vereist om serumtestosteronniveaus te remmen) binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat korter is) van de eerste dosis studiebehandeling. De volgende uitzonderingen zijn:

   • Nitrosourea of mitomycine-C binnen 6 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling.
   • Chinese geneesmiddelen met anti-tumorindicaties binnen 7 dagen vóór de eerste dosis studiebehandeling.

5. Radiotherapie met een breed bestralingsveld binnen 28 dagen, of radiotherapie met een beperkt bestralingsveld voor palliatie binnen 14 dagen van de eerste dosis studiebehandeling. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteit, zonder behoefte aan corticosteroïden.

6. Grote chirurgie, anders dan diagnostische chirurgie, binnen 4 weken vóór de eerste studiebehandeling of verwacht tijdens het onderzoek.
7. Toxiciteit van eerdere therapie is niet opgelost tot graad ≤1 of tot uitgangswaarde, zoals geëvalueerd door NCI-CTCAE v5.0. OPMERKING: Deelnemers met graad 2 toxiciteit kunnen worden ingeschreven als de toxiciteit stabiel is en de veiligheid van deelname aan dit onderzoek niet beïnvloedt (bijvoorbeeld alopecia, huidhyperpigmentatie, neuropathie).
8. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit die is gediagnosticeerd of therapie vereiste in de afgelopen 3 jaar (anders dan adequaat behandeld lokaal basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid; of enig ander carcinoma in situ momenteel in volledige remissie).

9. Centraal zenuwstelsel (CZS)-metastasen hebben die symptomatisch of klinisch instabiel zijn of verhoogde steroïdedosis vereisen om CZS-symptomen te beheersen binnen 4 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling.

   • Deelnemers met symptomatische CZS-metastasen kunnen deelnemen aan het onderzoek mits de symptomen onder controle zijn na behandeling, klinisch stabiel gedurende minstens 4 weken en geen bewijs van nieuwe of vergrote hersenmetastasen.
   • Deelnemers met carcinomateuze meningitis of meningeale metastasen, of ruggengraatcompressie worden uitgesloten ongeacht klinische stabiliteit.
   • Deelnemers met asymptomatische CZS-metastasen met een maximale diameter van hersenmetastasen <3 cm op beeldvorming (zoals MRI) zonder significant cerebraal oedeem komen in aanmerking voor het onderzoek.
10. Deelnemers met klinisch oncontroleerbare derderuimte-effusie, inclusief maar niet beperkt tot pleuravocht, peritoneaalvocht of pericardvocht, worden door de onderzoeker beoordeeld als ongeschikt voor de studiebehandeling.
11. Deelnemers die instabiele of toenemende doses corticosteroïden ontvangen. Voor deelnemers die corticosteroïden ontvangen voor endocriene deficiënties of symptomen geassocieerd met hun ziekte (exclusief CZS-ziekte), moet de dosis gestabiliseerd (of verlaagd) zijn gedurende minstens 14 dagen vóór de eerste dosis studiebehandeling.
12. Een geschiedenis van of aanhoudende ernstige retinopathie hebben.

13. Aanwezigheid van ernstige cardiovasculaire of cerebrovasculaire ziekte, inclusief maar niet beperkt tot:

    • Gemiddelde rust gecorrigeerde QT-interval gecorrigeerd met Fridericia's formule (QTcF) >470 msec verkregen uit drievoudige 12-afleidingen elektrocardiogrammen (ECG's).
    • Symptomatisch hartfalen volgens New York Heart Association (NYHA)-classificatie klasse II of hoger.
    • Baseline linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) onder instituuts ondergrens normaal (LLN) of <50% indien beoordeeld door echocardiografie (ECHO) of Multigated Radionuclide Angiography (MUGA).
    • Enige klinisch belangrijke abnormaliteiten in ritme, geleiding of morfologie van rust-ECG, bijvoorbeeld compleet linker bundeltakblok, derdegraads hartblok, cardiale ventriculaire aritmieën vereist anti-aritmische therapie.
    • Aanwezigheid van factoren die het risico op QTc-verlenging of aritmie verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom, of gebruik van enig gelijktijdig medicijn bekend om het QT-interval te verlengen binnen 14 dagen vóór de eerste dosis studiebehandeling.
    • Een van de volgende binnen 6 maanden vóór de eerste dosis studiebehandeling: myocardinfarct, ernstige/instabiele angina, coronaire bypassoperatie, congestief hartfalen, cardiomyopathie, longembolie, cerebrovasculair accident, of voorbijgaande ischemische aanval.

14. Naar oordeel van de onderzoeker, enig bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, inclusief maar niet beperkt tot:

    • Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als systolische bloeddruk (BP) ≥160 mmHg of diastolische BP ≥100 mmHg ondanks medische therapie. Deelnemer met geschiedenis van hypertensie is toegestaan als BP stabiel en gecontroleerd binnen deze limieten door antihypertensieve behandeling.
    • Eerdere geschiedenis van, of aanwezigheid van klinisch symptomatisch of hoog risico op interstitiële longziekte of interstitiële pneumonitis, inclusief stralingspneumonitis (d.w.z. invloed op dagelijkse activiteiten of vereist therapeutische behandeling).
    • Instabiele of ongecompenseerde respiratoire en renale ziekte, actieve bloedaandoeningen.

15. Ongecontroleerde gelijktijdige infectie inclusief maar niet beperkt tot:

    • Actieve hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV)-infectie.

      • Als hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) positief is, moet HBV-DNA-test worden uitgevoerd. Deelnemers komen mogelijk in aanmerking als HBV-DNA-testwaarde ≤ ULN.
      • Als HCV-antilichaam positief is, moet HCV-ribonucleïnezuur (RNA)-test worden uitgevoerd. Deelnemers komen mogelijk in aanmerking als HCV-RNA negatief.
    • Bekende humane immunodeficiëntievirus (HIV)-infectie of bekende geschiedenis van verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).
    • Syfilis positief.
    • Actieve tuberculose-infectie.
    • Beginperiode van keratitis of ulceratieve keratitis.
    • Andere actieve infecties die systemische behandeling vereisen binnen 14 dagen vóór de eerste dosis studiebehandeling.
16. Onwillig of niet in staat om te voldoen aan de vereisten van orale medicijntoediening, of aanwezigheid van gastro-intestinale stoornissen zoals refractaire misselijkheid en braken, enige acute of chronische gastro-intestinale stoornis, onvermogen om de formulering in te slikken, of eerdere grote darmresectie die adequate absorptie van ANS014004 of PLB1004 kan verhinderen.
17. Overgevoeligheid voor ANS014004, PLB1004 of hun hulpstoffen, of geschiedenis van allergische reacties op ANS014004 en PLB1004 met vergelijkbare chemische of biologische structuur of vergelijkbare geneesmiddelen.
18. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen gemetaboliseerd door P-glycoproteïne (P-gp)/borstkankerresistentieproteïne (BCRP) of OCT2/OATP1B1/MATE1, of matige of sterke inductoren of remmers van P-gp/BCRP of CYP2B6/CYP2C9/CYP2C19/OCT2/OATP1B1/MATE1 binnen 5 halfwaardetijden vóór gebruik studiebehandeling. Alleen voor dosisverhogingsdeel: gelijktijdige behandeling met matige of sterke P-gp/BCRP of CYP2C8/CYP2D6/CYP3A4-inductoren of remmers binnen 5 halfwaardetijden vóór toediening studiebehandeling.
19. Enig levend verzwakt vaccin ontvangen binnen 30 dagen vóór de eerste dosis studietherapie.
20. Een bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornis hebben die deelnemers vermogen om samen te werken met de vereisten van het onderzoek zou verstoren.
21. Eerdere of aanhoudende klinisch significante ziekte, medische aandoening, chirurgische geschiedenis, fysieke bevindingen, of laboratoriumabnormaliteit hebben die, naar mening van de onderzoeker, niet in het beste belang van de deelnemer zou zijn; of die de absorptie, distributie, metabolisme, of excretie van de studiebehandeling zou kunnen veranderen; of beoordeling van studieresultaten zou belemmeren.