Egy vizsgálat az ANS014004 EGFR-TKI-vel kombinált alkalmazásának értékelésére nem kissejtes tüdőrákban

Bevonási kritériumok

A résztvevők csak akkor jogosultak a vizsgálatban való részvételre, ha az alábbi kritériumok mindegyike teljesül:

1. Férfi vagy női résztvevők, akik a tájékoztatott beleegyező nyilatkozat aláírásakor ≥18 évesek.
2. Páciensek hisztológiailag vagy citológiailag igazolt, műtétileg nem eltávolítható, lokálisan előrehaladott (IIIB és IIIC stádiumú) vagy metastatikus (IV. stádiumú) NSCLC diagnózissal (a tüdőrák stádiumbeosztási kritériumai szerint, lásd az American Joint Committee on Cancer [AJCC] Tüdőrák Staging Nyolcadik Kiadását).
3. Dokumentált EGFR-pozitív mutációval rendelkeznek (EGFR klasszikus mutációk, beleértve az ex19del és ex21 L858R, nem gyakori mutációk és ex20 beillesztési mutációk) tumor szövetmintákban vagy pleurális folyadékban vagy vér mintákban.

4. Az Ib fázisú dóziseszkalációhoz: betegségprogresszió az érvényes standard kezelés után vagy intolerancia az érvényes standard kezeléssel szemben, vagy nem megfelelő vagy nincs hatékony standard kezelés (a standard kezelés a National Comprehensive Cancer Network [NCCN] irányelvei által javasolt kezelést jelenti [beleértve, de nem kizárólagosan a kemoterápiát, sugárkezelést, mutációs állapoton alapuló célzott terápiát, immunterápiát és sebészeti beavatkozást]). Azoknál a résztvevőknél, akik intoleránsnak minősülnek a rendelkezésre álló standard terápiával szemben, vagy nem alkalmasak rá, vagy akiknél nem létezik hatékony standard terápia, ezen okok dokumentálása szükséges.

   Az Ib fázisú dózisoptimalizáláshoz és a II. fázisú vizsgálathoz: korábbi standard szisztémás terápiát kaptak vagy nem kaptak előrehaladott betegségre.

   A standard szisztémás terápia a következőkre utal (ország-specifikus jóváhagyott kezelés is alkalmazandó):

   • EGFR klasszikus mutációk: EGFR-TKI-k önmagukban vagy kombinációban (például gefitinib és osimertinib kemoterápiával vagy anélkül) ex19del és ex21 L858R esetén. Osimertinib vagy más harmadik generációs EGFR TKI T790M mutáció esetén.
   • EGFR nem gyakori mutációk: EGFR-TKI-k vagy kemoterápia nem gyakori mutációkra, beleértve, de nem kizárólagosan a G719X, S768I, L861Q mutációkat.
   • EGFR exon 20 aktiváló beillesztések: kemoterápia amivantamabbal vagy anélkül, vagy ország-specifikus jóváhagyott EGFR TKI-k.

5. Csak Kínára: MET-amplifikáció és/vagy túlexpresszió jelenléte tumor szövetmintákban vagy pleurális folyadékban vagy vér mintákban, amelyeket korábbi EGFR-TKI kezelés utáni progresszió során gyűjtöttek, központi/helyi laboratórium által megerősítve.

   A MET-amplifikáció a következő generációs szekvenálás (NGS) technológia által megerősített MET-amplifikáció jelenlétének, vagy átlagos MET génkopiaszám (GCN) ≥4 sejtenként, vagy a MET/chromoszóma 7-es számoló szonda (MET/CEP7) arány ≥2,0 fluoreszcens in situ hibridizációs (FISH) teszt által megerősített jelenlétének definiálható.

   A MET-túlexpresszió immunhisztokémia (IHC) ≥2+ értékként definiálható (helyi vagy központi laboratóriumi teszt eredmények elfogadhatók).

6. Legalább egy mérhető céllelzióval rendelkeznek a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 szerint definiálva.
7. ECOG PS ≤1.
8. Az investigátor véleménye szerint várható élettartam ≥12 hét.

9. Megfelelő szervfunkció orvosi értékelés alapján (a vizsgálati kezelést megelőző 7 napon belül), beleértve:

   • Megfelelő hematológiai állapot, definíció szerint: abszolút neutrofil szám (ANC) ≥1,5×10⁹/L, hemoglobin ≥90 g/L, trombociták ≥75×10⁹/L. Trombocita transzfúzió nem megengedett 3 napon belül, vörösvértest transzfúzió nem megengedett 14 napon belül, hematopoetikus növekedési faktorok nem megengedettek 7 napon belül (14 nap PEGilezett granulocita kolónia stimuláló faktor [G-CSF] vagy eritropoetin esetén) ezen laboratóriumi értékek megszerzése előtt.
   • Megfelelő májfunkció, definíció szerint: szerum TBIL ≤1,5× ULN (résztvevőknél ismert Gilbert-szindrómával, TBIL ≤3× ULN direkt bilirubin ≤1,5× ULN mellett), szerum ALT vagy AST ≤2,5× ULN (vagy 5,0× ULN dokumentált májmetasztázis esetén).
   • Megfelelő vesefunkció, definíció szerint: kreatinin clearance ≥60 mL/perc (Cockcroft-Gault formula vagy CKD EPI formula szerint számolva [12.4. szakasz 4. függeléke]).
   • Megfelelő koagulációs profil, definíció szerint (beleértve antikoaguláns terápiát kapókat):

   protrombin idő (PT) < 1,5 × ULN, aktivált parciális tromboplasztin idő (APTT) < 1,5 × ULN. Ha a résztvevő antikoaguláns terápián van, stabil antikoaguláns dózison kell lennie legalább 1 hónapja a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.

10. A női résztvevőknek megfelelő fogamzásgátló intézkedéseket kell alkalmazniuk a kezelés befejezésétől számított 90 napig, nem szabad szoptatniuk, és negatív szerum béta humán choriongonadotropin (β-hCG) terhességi tesztet kell végezniük a dózis kezdete előtt 7 napon belül, ha gyermekvállalásra képesek; vagy nem gyermekvállalásra képes státuszt kell igazolniuk a következő kritériumok egyikének teljesítésével a szűrés során.

    • Posztmenopauzális státusz elérése, lásd a menopauza részletes definícióját az NCCN Guidelines for Breast Cancer (2024V3.0) dokumentumban.
    • Visszafordíthatatlan sebészi sterilizáció dokumentálása hiszterektómiával, kétoldali ovariectomiával vagy kétoldali salpingectomiával, de nem tubális ligációval.
11. A gyermekvállalásra képes férfi résztvevőknek megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (azaz gátló módszert) a vizsgálatban való részvételük alatt és a kezelés befejezésétől számított 90 napig. A férfi résztvevőknek szintén tartózkodniuk kell spermadonációtól a vizsgálatban való részvételük alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagjától számított 90 napig.
12. Képes aláírni a tájékoztatott beleegyező nyilatkozatot, amely magában foglalja a tájékoztatott beleegyező nyilatkozatban és ebben a vizsgálatban felsorolt követelmények és korlátozások betartását.

Kizárási kritériumok

A résztvevők kizárásra kerülnek a vizsgálatból, ha az alábbi kritériumok bármelyike teljesül:

1. Egyéb ismert elsődleges hajtógén változások vannak. Például NSCLC ALK, RET, ROS1, BRAF, KRAS stb. célzott változásokkal. Az investigátoroknak meg kell vitatniuk a bevonást a szponzorral a ko-mutációk kapcsán.
2. Korábban hepatocita növekedési faktor (HGF) célzott terápiával vagy más MET-TKI-kkel (beleértve I. és II. típusúakat) kezelve, például gulmonertinib, savolitinib, capmatinib, tepotinib, bozitinib, cabozantinib, glenitinib és almonertinib.
3. Részvétel más terápiás klinikai vizsgálatokban a vizsgálati kezelés első adagjától számított 28 napon belül.

4. Antitumort terápiát kapott (kemoterápia, immunterápia, hormonterápia, célzott terápia, biológiai terápia vagy más antitumor terápia, kivéve a pajzsmirigy alulműködés vagy ösztrogénpótló terápia hormonjait, antiösztrogén analógokat és a szerum tesztoszteron szint gátlásához szükséges agonistákat) a vizsgálati kezelés első adagjától számított 14 napon vagy 5 felezési időn belül (amelyik rövidebb). A következő kivételek érvényesek:

   • Nitrozoureák vagy mitomicin-C a vizsgálati kezelés első adagjától számított 6 héten belül.
   • Antitumor indikációval rendelkező kínai gyógyszerek a vizsgálati kezelés első adagjától számított 7 napon belül.

5. Széles sugárterületű sugárkezelés 28 napon belül, vagy palliatív célú korlátozott sugárterületű sugárkezelés a vizsgálati kezelés első adagjától számított 14 napon belül.

   A résztvevőknek fel kell épülniük az összes sugárterápiához kapcsolódó toxicitásból, nem szükséges kortikoszteroid.

6. Nagyobb sebészeti beavatkozás, diagnosztikai sebészet kivételével, a vizsgálati kezelés első adagjától számított 4 héten belül, vagy várható a vizsgálat alatt.
7. A korábbi terápia toxicitásai nem oldódtak fel 1. fokig vagy alapállapotig az NCI-CTCAE v5.0 szerint értékelve. MEGJEGYZÉS: 2. fokú toxicitással rendelkező résztvevők bevonhatók, ha a toxicitások stabilak és nem befolyásolják a biztonságos részvételt ebben a vizsgálatban (pl. hajhullás, bőr hiperpigmentáció, neuropátia).
8. Más elsődleges malignitás anamnézise, amelyet az elmúlt 3 évben diagnosztizáltak vagy terápiát igényelt (kivéve megfelelően kezelt lokális bőr bazális sejtes vagy laphámsejtes karcinóma; vagy bármely más jelenleg teljes remisszióban lévő in situ karcinóma).

9. Szimptomatikus vagy klinikailag instabil központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok vannak, vagy növekvő szteroid dózis szükséges a CNS tünetek kezeléséhez a vizsgálati kezelés első adagjától számított 4 héten belül.

   • A szimptomatikus CNS metasztázissal rendelkező résztvevők részt vehetnek a vizsgálatban, feltéve, hogy a tünetek kezelés után kontrolláltak, klinikailag stabilak legalább 4 hete, és nincs új vagy megnövekedett agyi metasztázis bizonyíték.
   • A carcinomatosus meningitis vagy meningealis metasztázisokkal, vagy gerincvelő kompresszióval rendelkező résztvevők kizárásra kerülnek, függetlenül a klinikai stabilitástól.
   • Aszimptomatikus CNS metasztázissal rendelkező résztvevők, akiknél a képalkotó vizsgálatok (pl. MRI) szerint az agyi metasztázisok maximális átmérője <3 cm jelentős agyi ödéma nélkül, jogosultak a vizsgálatra.
10. A résztvevőknek klinikailag kontrollálhatatlan harmadik tér effúziója van, beleértve, de nem kizárólagosan pleurális effúziót, peritonealis effúziót vagy pericardialis effúziót, amelyet az investigátor a vizsgálati kezelésre alkalmatlannak ítél.
11. A résztvevők instabil vagy növekvő dózisú kortikoszteroidokat kapnak. Endokrin hiányosságokhoz vagy betegségükhöz kapcsolódó tünetekhez (CNS betegség kivételével) kortikoszteroidot kapó résztvevők esetén a dózisnak stabilizáltnak (vagy csökkentettnek) kell lennie legalább 14 napja a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
12. Súlyos retinopathia anamnézise vagy fennálló állapota.

13. Súlyos kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség jelenléte, beleértve, de nem kizárólagosan:

    • Fridericia formula által korrigált átlagos pihenő QT intervallum (QTcF) >470 msec, amelyet háromszoros 12-csatornás elektrokardiogram (EKG) alapján mértünk.
    • Szimptomatikus szívelégtelenség a New York Heart Association (NYHA) osztályozás II. vagy magasabb osztálya szerint.
    • Alapvonali bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) az intézmény alsó normál határa (LLN) alatt, vagy <50%, ha echokardiográfiával (ECHO) vagy Multigated Radionuclide Angiography (MUGA) értékelték.
    • Bármilyen klinikailag jelentős anomália a pihenő EKG ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában, pl. teljes bal szárblokk, harmadfokú szívblokk, szívkamrai aritmia, amely antiaritmás kezelést igényel.
    • Bármilyen tényező jelenléte, amely növeli a QTc meghosszabbodás vagy az aritmia kockázatát, mint például szívelégtelenség, hipokalémia, veleszületett hosszú QT szindróma, hosszú QT szindróma családi anamnézise, vagy a vizsgálati kezelés első adagjától számított 14 napon belül ismert QT intervallumot meghosszabbító egyidejű gyógyszer használata.
    • A következők bármelyike a vizsgálati kezelés első adagjától számított 6 hónapon belül: myocard infarctus, súlyos/instabil angina pectoris, coronaria bypass graft, congestív szívelégtelenség, cardiomyopathia, pulmonary embolia, cerebrovaszkuláris baleset vagy tranziens ischaemiás attack.

14. Az investigátor megítélése szerint bármilyen bizonyíték súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségekre, beleértve, de nem kizárólagosan:

    • Kontrollálatlan hypertonia, definíció szerint szisztolés vérnyomás (BP) ≥160 mmHg vagy diasztolés BP ≥100 mmHg gyógyszeres terápia ellenére. Hypertonia anamnézisével rendelkező résztvevő megengedett, ha a vérnyomás stabil és ezen határokon belül kontrollált antihypertenzív kezeléssel.
    • Korábbi anamnézise vagy jelenléte klinikailag szimptomatikus vagy magas kockázatú interstitialis tüdőbetegségre vagy interstitialis pneumoniára, beleértve a sugárpneumoniát (azaz befolyásolja a mindennapi tevékenységeket vagy terápiás kezelést igényel).
    • Instabil vagy kompenzált légző- és vesebetegség, aktív vérzékenységi betegségek.

15. Kontrollálatlan egyidejű fertőzés, beleértve, de nem kizárólagosan:

    • Aktív hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés.

      • Ha a hepatitis B felületi antigén (HBsAg) pozitív, HBV DNS tesztet kell végezni. A résztvevők jogosultak lehetnek, ha a HBV DNS teszt értéke ≤ ULN.
      • Ha a HCV antitest pozitív, HCV ribonukleinsav (RNA) tesztet kell végezni. A résztvevők jogosultak lehetnek, ha a HCV RNA negatív.
    • Ismert humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés vagy ismert szerzett immunhiány szindróma (AIDS) anamnézise.
    • Szifilisz pozitív.
    • Aktív tuberkulózis fertőzés.
    • Keratitis vagy ulceratív keratitis fellépési időszaka.
    • Egyéb aktív fertőzések, amelyek szisztémás kezelést igényelnek a vizsgálati kezelés első adagjától számított 14 napon belül.
16. Nem hajlandó vagy képtelen betartani az orális gyógyszeradagolás követelményeit, vagy gastrointestinalis rendellenességek jelenléte, mint például refrakter hányinger és hányás, bármilyen akut vagy krónikus gastrointestinalis rendellenesség, képtelenség a formuláció lenyelésére, vagy korábbi nagyobb bélreszekció, amely akadályozhatja az ANS014004 vagy PLB1004 megfelelő felszívódását.
17. Túlerzékenység az ANS014004, PLB1004 vagy ezek kiegészítő anyagai iránt, vagy allergiás reakciók anamnézise az ANS014004 és PLB1004 hasonló kémiai vagy biológiai szerkezetű vagy hasonló gyógyszerekkel szemben.
18. Egyidejű használat P-glikoprotein (P-gp)/mellrák rezisztencia fehérje (BCRP) vagy OCT2/OATP1B1/MATE1 által metabolizált gyógyszerekkel, vagy közepes vagy erős induktoraival vagy gátlóival a P-gp/BCRP vagy CYP2B6/CYP2C9/CYP2C19/OCT2/OATP1B1/MATE1 enzimeknek a vizsgálati kezelés használatát megelőző 5 felezési időn belül. Csak a dóziseszkalációs részhez: egyidejű kezelés közepes vagy erős P-gp/BCRP vagy CYP2C8/CYP2D6/CYP3A4 induktorokkal vagy gátlókkal a vizsgálati kezelés beadását megelőző 5 felezési időn belül.
19. Bármilyen élő, gyengített védőoltást kapott a vizsgálati terápia első adagjától számított 30 napon belül.
20. Ismert pszichiátriai vagy szerfogyasztási zavar, amely akadályozná a résztvevő képességét a vizsgálat követelményeinek együttműködésére.
21. Korábbi vagy fennálló klinikailag jelentős betegség, orvosi állapot, sebészeti anamnézis, fizikai leletek vagy laboratóriumi anomália van, amely az investigátor véleménye szerint nem lenne a résztvevő legjobb érdekében; vagy amely megváltoztathatná a vizsgálati kezelés felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztását; vagy befolyásolná a vizsgálati eredmények értékelését.