Исследование по оценке ANS014004 в комбинации с EGFR-TKI при немелкоклеточном раке легкого

Критерии включения

Участники могут быть включены в исследование только при соблюдении всех следующих критериев:

1. Участники мужского или женского пола в возрасте ≥18 лет на момент подписания формы информированного согласия.
2. Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным диагнозом нерезектабельного местно-распространенного (стадия IIIB и IIIC) или метастатического (стадия IV) НМРЛ (в соответствии с критериями стадирования рака легкого, см. восьмое издание стадирования рака легкого Американского объединенного комитета по раку [AJCC]).
3. Наличие документированной положительной мутации EGFR (классические мутации EGFR, включая ex19del и ex21 L858R, необычные мутации и мутации вставки в экзоне 20) в образцах опухолевой ткани, плевральной жидкости или образцах крови.

4. Для фазы Ib (эскалации дозы): наличие прогрессирования заболевания после существующего стандарта лечения или непереносимость существующего стандарта лечения, или отсутствие подходящего или эффективного стандарта лечения (стандарт лечения определяется как лечение, рекомендованное руководствами Национальной всеобъемлющей онкологической сети [NCCN] [включая, но не ограничиваясь химиотерапией, лучевой терапией, таргетной терапией на основе статуса мутаций, иммунотерапией и хирургией]).
   Для участников, которые считаются имеющими непереносимость или непригодными для доступной стандартной терапии, или для которых не существует эффективной стандартной терапии, требуется документальное подтверждение этих причин.

   Для фазы Ib (оптимизации дозы) и фазы II исследования: наличие или отсутствие предшествующей стандартной системной терапии по поводу распространенного заболевания.

   Под стандартной системной терапией подразумевается (также будет применяться одобренное в конкретной стране лечение):

   • Классические мутации EGFR: ингибиторы тирозинкиназы EGFR (EGFR-TKI) в монотерапии или в комбинации (например, гефитиниб и осимертиниб с химиотерапией или без нее) для ex19del и ex21 L858R.
     Осимертиниб или другие ингибиторы тирозинкиназы EGFR третьего поколения для мутации T790M.
   • Необычные мутации EGFR: ингибиторы тирозинкиназы EGFR или химиотерапия для необычных мутаций, включая, но не ограничиваясь мутациями G719X, S768I, L861Q.
   • Активирующие вставки в экзоне 20 EGFR: химиотерапия с амивантамабом или без него или одобренные в конкретной стране ингибиторы тирозинкиназы EGFR.

5. Только для Китая: наличие амплификации и/или сверхэкспрессии MET в образцах опухолевой ткани, плевральной жидкости или образцах крови, собранных после прогрессирования на предшествующей терапии ингибиторами тирозинкиназы EGFR, подтвержденное центральной/местной лабораторией.

   Амплификация MET определяется как наличие амплификации MET, подтвержденной технологией секвенирования нового поколения (NGS), или среднее число копий гена MET (GCN) ≥ 4 на клетку, или отношение MET к зонду перечисления хромосомы 7 (MET/CEP7) ≥2.0, подтвержденное тестированием методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH).

   Сверхэкспрессия MET определяется как иммуногистохимия (ИГХ) ≥ 2+ (принимаются результаты тестов местной или центральной лаборатории).

6. Наличие по крайней мере одного измеримого целевого очага в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1.
7. Индекс общего состояния по шкале ECOG (ECOG PS) ≤ 1.
8. По мнению исследователя, ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель.

9. Адекватная функция органов, определенная медицинским обследованием (в течение 7 дней до начала исследования), включая:

   • Адекватный гематологический статус, определяемый как: абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1.5×10⁹/л, гемоглобин ≥90 г/л, тромбоциты ≥75×10⁹/л.
     Трансфузии тромбоцитов не допускаются в течение 3 дней, трансфузии эритроцитов не допускаются в течение 14 дней, гемопоэтические факторы роста не допускаются в течение 7 дней (14 дней для пегилированного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора [G-CSF] или эритропоэтина) до получения этих лабораторных значений.
   • Адекватная функция печени, определяемая как: общий билирубин сыворотки (TBIL) ≤1.5× ВГН (у участников с известным синдромом Жильбера, TBIL ≤3× ВГН при прямом билирубине ≤1.5× ВГН), АЛТ или АСТ сыворотки ≤2.5× ВГН (или 5.0× ВГН при документированном метастазировании в печень).
   • Адекватная функция почек, определяемая как: клиренс креатинина ≥60 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта или формуле CKD-EPI [Приложение 4 раздела 12.4]).
   • Адекватный профиль коагуляции, определяемый как (включая случаи приема антикоагулянтной терапии):

   протромбиновое время (ПВ) < 1.5 × ВГН, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) < 1.5 × ВГН.
   Если участник получает антикоагулянтную терапию, доза антикоагулянта должна быть стабильной в течение как минимум 1 месяца до начала исследования.

10. Участницы женского пола должны использовать адекватные контрацептивные меры до 90 дней после окончания лечения, не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный результат теста на беременность по бета-хорионическому гонадотропину человека (β-ХГЧ) в сыворотке в течение 7 дней до начала приема препарата, если они детородного возраста; или должны иметь доказательства отсутствия детородного потенциала, соответствуя одному из следующих критериев при скрининге.

    • Достижение постменопаузального статуса, см. руководства NCCN по раку молочной железы (2024V3.0) для подробного определения менопаузы.
    • Документальное подтверждение необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.
11. Участники мужского пола детородного возраста обязаны использовать адекватную контрацепцию (т.е. барьерный метод контрацепции) во время участия в исследовании и в течение 90 дней после окончания лечения.
    Участники мужского пола также должны воздерживаться от донорства спермы во время участия в исследовании и в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
12. Способность дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, указанных в форме информированного согласия и в данном исследовании.

Критерии исключения

Участники исключаются из исследования, если применим любой из следующих критериев:

1. Наличие других известных первичных драйверных генетических изменений.
   Например, НМРЛ с таргетным изменением в ALK, RET, ROS1, BRAF, KRAS и т.д.
   Исследователи должны обсудить включение со спонсором относительно сопутствующих мутаций.
2. Предшествующее лечение терапией, нацеленной на фактор роста гепатоцитов (HGF), или другими ингибиторами тирозинкиназы MET (включая тип I и тип II), например, гульмонертинибом, саволитинибом, капматинибом, тепотинибом, бозитинибом, кабозантинибом, гленитинибом и альмонертинибом.
3. Участие в других терапевтических клинических испытаниях в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.

4. Получение противоопухолевой терапии (химиотерапии, иммунотерапии, гормональной терапии, таргетной терапии, биологической терапии или другой противоопухолевой терапии, за исключением гормонов для гипотиреоза или заместительной терапии эстрогенами, антиэстрогенных аналогов и агонистов, необходимых для подавления уровня тестостерона в сыворотке) в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы исследуемого препарата.
   Следующие исключения:

   • Нитрозомочевина или митомицин-C в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата.
   • Китайские лекарственные средства с противоопухолевыми показаниями в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

5. Лучевая терапия с широким полем облучения в течение 28 дней или лучевая терапия с ограниченным полем облучения для паллиативного лечения в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
   Участники должны были восстановиться от всей токсичности, связанной с облучением, не требуя кортикостероидов.

6. Крупная хирургическая операция, кроме диагностической, в течение 4 недель до первого исследования или планируемая во время исследования.
7. Токсичность предшествующей терапии не разрешилась до степени ≤1 или до исходного уровня, по оценке NCI-CTCAE v5.0.
   ПРИМЕЧАНИЕ: Участники с токсичностью 2 степени могут быть включены, если токсичность стабильна и не влияет на безопасность участия в данном исследовании (например, алопеция, гиперпигментация кожи, нейропатия).
8. Наличие в анамнезе другого первичного злокачественного новообразования, которое было диагностировано или требовало терапии в течение последних 3 лет (кроме адекватно пролеченного местного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи; или любого другого рака in situ, в настоящее время находящегося в полной ремиссии).

9. Наличие метастазов в центральной нервной системе (ЦНС), которые являются симптоматическими или клинически нестабильными или требуют увеличения дозы стероидов для контроля симптомов ЦНС в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.

   • Участники с симптоматическими метастазами в ЦНС могут участвовать в исследовании при условии, что симптомы контролируются после лечения, клинически стабильны в течение как минимум 4 недель и нет признаков новых или увеличенных метастазов в головном мозге.
   • Участники с карциноматозным менингитом или менингеальными метастазами, или компрессией спинного мозга исключаются независимо от клинической стабильности.
   • Участники с бессимптомными метастазами в ЦНС с максимальным диаметром метастазов в головном мозге <3 см по данным визуализации (например, МРТ) без значительного отека мозга имеют право на участие в исследовании.
10. Участники с клинически неконтролируемым выпотом в третьем пространстве, включая, но не ограничиваясь плевральным выпотом, асцитом или перикардиальным выпотом, по оценке исследователя, непригодны для лечения в исследовании.
11. Участники, получающие нестабильные или увеличивающиеся дозы кортикостероидов.
    Для участников, получающих кортикостероиды по поводу эндокринных недостаточностей или симптомов, связанных с их заболеванием (за исключением заболеваний ЦНС), доза должна была быть стабилизирована (или снижена) в течение как минимум 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
12. Наличие в анамнезе или текущей тяжелой ретинопатии.

13. Наличие серьезных сердечно-сосудистых или цереброваскулярных заболеваний, включая, но не ограничиваясь:

    • Средний скорректированный интервал QT в покое, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF) >470 мсек, полученный из трехкратной 12-канальной электрокардиограммы (ЭКГ).
    • Симптоматическая сердечная недостаточность по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) класса II или выше.
    • Исходная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже нижней границы нормы (ЛГН) учреждения или <50%, если оценивается с помощью эхокардиографии (ЭхоКГ) или многофакторной радионуклидной ангиографии (MUGA).
    • Любые клинически значимые аномалии ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада третьей степени, желудочковые аритмии, требующие антиаритмической терапии.
    • Наличие любых факторов, повышающих риск удлинения QTc или риск аритмии, таких как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного QT, семейный анамнез синдрома удлиненного QT, или использование любых сопутствующих лекарственных средств, известных своим удлиняющим действием на интервал QT, в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
    • Любое из следующих событий в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата: инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, аортокоронарное шунтирование, застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия, тромбоэмболия легочной артерии, цереброваскулярное нарушение или транзиторная ишемическая атака.

14. По мнению исследователя, любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая, но не ограничиваясь:

    • Неконтролируемая гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление (АД) ≥160 мм рт.ст. или диастолическое АД ≥100 мм рт.ст. несмотря на медикаментозную терапию.
      Участники с анамнезом гипертензии допускаются, если АД стабильно и контролируется в этих пределах с помощью антигипертензивного лечения.
    • Предыдущий анамнез или наличие клинически симптоматического интерстициального заболевания легких или интерстициальной пневмонии, включая радиационный пневмонит (т.е. влияющий на повседневную активность или требующий терапевтического лечения), или высокий риск их развития.
    • Нестабильные или декомпенсированные респираторные и почечные заболевания, активные геморрагические заболевания.

15. Неконтролируемая сопутствующая инфекция, включая, но не ограничиваясь:

    • Активная инфекция вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV).

      • Если поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) положительный, должен быть проведен анализ ДНК HBV.
        Участники могут быть допущены, если значение теста ДНК HBV ≤ ВГН.
      • Если антитела к HCV положительные, должен быть проведен анализ рибонуклеиновой кислоты HCV (РНК HCV).
        Участники могут быть допущены, если РНК HCV отрицательна.
    • Известная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный анамнез синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД).
    • Положительный результат на сифилис.
    • Активная туберкулезная инфекция.
    • Период начала кератита или язвенного кератита.
    • Другие активные инфекции, требующие системного лечения в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
16. Нежелание или неспособность соблюдать требования приема пероральных препаратов, или наличие желудочно-кишечных расстройств, таких как рефрактерная тошнота и рвота, любые острые или хронические желудочно-кишечные расстройства, невозможность глотать препарат, или предшествующая резекция кишечника, которая может препятствовать адекватному всасыванию ANS014004 или PLB1004.
17. Гиперчувствительность к ANS014004, PLB1004 или их вспомогательным веществам, или анамнез аллергических реакций на ANS014004 и PLB1004 со схожей химической или биологической структурой или аналогичные препараты.
18. Сопутствующее применение лекарственных средств, метаболизируемых P-гликопротеином (P-gp)/белком устойчивости к раку молочной железы (BCRP) или OCT2/OATP1B1/MATE1, или умеренных или сильных индукторов или ингибиторов P-gp/BCRP или CYP2B6/CYP2C9/CYP2C19/OCT2/OATP1B1/MATE1 в течение 5 периодов полувыведения до применения исследуемого препарата.
    Только для части эскалации дозы: сопутствующее лечение умеренными или сильными индукторами или ингибиторами P-gp/BCRP или CYP2C8/CYP2D6/CYP3A4 в течение 5 периодов полувыведения до введения исследуемого препарата.
19. Получение любой живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемой терапии.
20. Наличие известного психического расстройства или расстройства, связанного со злоупотреблением психоактивными веществами, которое может помешать способности участника сотрудничать с требованиями исследования.
21. Наличие предшествующего или текущего клинически значимого заболевания, состояния здоровья, хирургического анамнеза, физических данных или лабораторной аномалии, которые, по мнению исследователя, не будут в наилучших интересах участника; или которые могут изменить всасывание, распределение, метаболизм или выведение исследуемого препарата; или ухудшить оценку результатов исследования.