非小細胞肺がんにおけるEGFR-TKIとの併用療法としてANS014004を評価する研究

組み入れ基準

参加者は、以下の基準のすべてが適用される場合にのみ、研究に組み入れる資格があります：

1. インフォームドコンセント文書に署名する時点で、年齢が18歳以上の男性または女性の参加者。
2. 組織学的または細胞学的に確認された、切除不能な局所進行性（ステージIIIBおよびIIIC）または転移性（ステージIV）の非小細胞肺癌（NSCLC）の診断を受けた患者（肺癌の病期分類基準に基づき、American Joint Committee on Cancer [AJCC]肺癌病期分類第8版を参照）。
3. 腫瘍組織サンプル、胸水、または血液サンプルにおいて、文書化されたEGFR陽性変異（EGFRクラシック変異：ex19delおよびex21 L858R、非頻出変異、ex20挿入変異を含む）を有すること。

4. 第Ib相用量漸増フェーズ：既存の標準治療後に疾患進行があった場合、または既存の標準治療に不耐容の場合、または適切な、または有効な標準治療が利用できない場合（標準治療は、National Comprehensive Cancer Network [NCCN]ガイドラインで推奨される治療[化学療法、放射線療法、変異状態に基づく標的療法、免疫療法、手術を含むがこれらに限定されない]と定義される）。 利用可能な標準治療に不耐容または不適格と判断された参加者、または有効な標準治療が存在しない参加者については、これらの理由の文書化が必要です。

   第Ib相用量最適化フェーズおよび第II相研究：進行性疾患に対する事前の標準的全身療法を受けた、または受けていない。

   標準的全身療法とは（国別に承認された治療も適用される）：

   • EGFRクラシック変異：EGFR-TKI単独または併用療法（例：ex19delおよびex21 L858Rに対してゲフィチニブ、オシメルチニブ、化学療法併用の有無）。 T790M変異に対しては、オシメルチニブまたはその他の第三世代EGFR TKI。
   • EGFR非頻出変異：非頻出変異（G719X、S768I、L861Q変異を含むがこれらに限定されない）に対してEGFR-TKIまたは化学療法。
   • EGFRエクソン20活性化挿入変異：アミバンタマブ併用の有無にかかわらず化学療法、または国別に承認されたEGFR TKI。

5. 中国のみ：事前のEGFR-TKI治療後の進行時に採取された腫瘍組織サンプル、胸水、または血液サンプルにおいて、中央／ローカル検査室で確認されたMET増幅および／または過剰発現の存在。

   MET増幅は、次世代シーケンシング（NGS）技術で確認されたMET増幅の存在、または細胞あたりの平均MET遺伝子コピー数（GCN）≥4、または蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）検査で確認された染色体7に対する染色体列挙プローブとの比（MET/CEP7）≥2.0と定義される。

   MET過剰発現は、免疫組織化学（IHC）≥2+（ローカルまたは中央検査室の検査結果が受け入れられる）と定義される。

6. 固形腫瘍の治療効果判定基準（RECIST）v1.1で定義される、少なくとも1つの測定可能な標的病変を有すること。
7. ECOG PS ≤1。
8. 研究者の意見により、余命が≥12週間であること。

9. 医学的評価（研究治療開始7日前以内）により決定される適切な臓器機能を有すること：

   • 適切な血液学的状態：絶対好中球数（ANC）≥1.5×10⁹/L、ヘモグロビン≥90 g/L、血小板≥75×10⁹/L。 これらの検査値取得の3日前までに血小板輸血、14日前までに赤血球輸血、7日前（PEG化顆粒球コロニー刺激因子[G-CSF]またはエリスロポエチンは14日前）までに造血成長因子の投与は禁止。
   • 適切な肝機能：血清総ビリルビン（TBIL）≤1.5×ULN（ギルバート症候群の既知の参加者では、TBIL≤3×ULNかつ直接ビリルビン≤1.5×ULN）、血清ALTまたはAST≤2.5×ULN（文書化された肝転移の場合は5.0×ULN）。
   • 適切な腎機能：クレアチニンクリアランス≥60 mL/分（Cockcroft-Gault式またはCKD EPI式[セクション12.4の付録4]で計算）。
   • 適切な凝固プロファイル（抗凝固療法を受けている場合も含む）：

   プロトロンビン時間（PT）<1.5×ULN、活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）<1.5×ULN。 参加者が抗凝固療法を受けている場合、研究治療開始の少なくとも1か月前から安定した用量で抗凝固剤を服用している必要がある。

10. 女性参加者は、治療終了後90日まで適切な避妊措置を使用していること、授乳中でないこと、妊娠可能な場合は投与開始7日前に血清βヒト絨毛性ゴナドトロピン（β-hCG）妊娠検査が陰性であること、またはスクリーニング時に以下の基準のいずれかを満たすことで妊娠可能でないことを証明していること：

    • 閉経後状態にあること（閉経の詳細な定義についてはNCCN乳癌ガイドライン[2024V3.0]を参照）。
    • 子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または両側卵管摘出術による不可逆的な外科的不妊の文書化（卵管結紮術は除く）。
11. 妊娠可能な男性参加者は、研究参加中および治療終了後90日まで適切な避妊（例：バリア法による避妊）を使用する必要がある。 男性参加者はまた、研究参加中および研究治療の最終投与後90日まで精子提供を控える必要がある。
12. インフォームドコンセント文書および本研究に記載されている要件と制限を遵守することを含む、署名によるインフォームドコンセントを与える能力を有すること。

除外基準

参加者は、以下の基準のいずれかが適用される場合、研究から除外されます：

1. 他の既知の主要駆動遺伝子変異を有すること。 例：ALK、RET、ROS1、BRAF、KRASなどの標的化可能な変異を有するNSCLC。 共同変異については、研究者はスポンサーと登録について協議する必要がある。
2. 事前に肝細胞増殖因子（HGF）標的療法またはその他のMET-TKI（タイプIおよびタイプIIを含む）による治療を受けたことがある（例：グルモネルチニブ、サボリチニブ、キャプマチニブ、テポチニブ、ボジチニブ、カボザンチニブ、グレニチニブ、アルモネルチニブ）。
3. 研究治療の初回投与28日前以内に、他の治療的臨床試験に参加していること。

4. 研究治療の初回投与14日前または5半減期以内（いずれか短い方）に、抗腫瘍療法（化学療法、免疫療法、ホルモン療法、標的療法、生物学的療法、またはその他の抗腫瘍療法、甲状腺機能低下症のためのホルモンまたはエストロゲン補充療法、抗エストロゲンアナログ、および血清テストステロンレベルを抑制するために必要なアゴニストを除く）を受けていること。 以下の例外：

   • 研究治療の初回投与6週間前以内のニトロソウレアまたはマイトマイシンC。
   • 研究治療の初回投与7日前以内の抗腫瘍適応のある漢方薬。

5. 研究治療の初回投与28日前以内の広範囲放射線照射、または14日前以内の緩和目的の限局放射線照射。 参加者は、すべての放射線関連毒性から回復しており、コルチコステロイドを必要としていないこと。

6. 診断手術以外の大手術を、初回研究治療4週間以内に受けている、または研究中に受ける予定であること。
7. 事前治療の毒性が、NCI-CTCAE v5.0で評価されるグレード≤1またはベースラインにまで解消されていないこと。 注：毒性が安定しており、本研究への参加の安全性に影響を与えない場合（例：脱毛、皮膚色素沈着、神経障害）、グレード2の毒性を有する参加者は登録可能。
8. 過去3年以内に診断または治療を必要とした他の原発性悪性腫瘍の病歴（適切に治療された皮膚の限局性基底細胞癌または扁平上皮癌、または現在完全寛解中のその他の任意の上皮内癌を除く）。

9. 研究治療の初回投与4週間前以内に、症状を有する、または臨床的に不安定な、または中枢神経系（CNS）症状を管理するためにステロイド用量の増加を必要とするCNS転移を有すること。

   • 症状を有するCNS転移の参加者は、治療後症状がコントロールされ、少なくとも4週間臨床的に安定しており、新規または増大した脳転移の証拠がない場合、研究に参加可能。
   • 癌性髄膜炎または髄膜転移、または脊髄圧迫を有する参加者は、臨床的安定性に関わらず除外される。
   • 画像検査（MRIなど）で脳転移の最大径<3 cm、有意な脳浮腫を伴わない無症候性CNS転移を有する参加者は、研究の対象となる。
10. 臨床的にコントロール不能な第三腔体液貯留（胸水、腹水、心嚢液貯留を含むがこれらに限定されない）を有する参加者は、研究者により研究治療に不適と判断される。
11. 不安定または増量中のコルチコステロイドを投与されている参加者。 内分泌不全または疾患に関連する症状（CNS疾患を除く）に対してコルチコステロイドを投与されている参加者は、研究治療の初回投与の少なくとも14日前から用量が安定（または減量）している必要がある。
12. 重度の網膜症の病歴または現在進行中の網膜症を有すること。

13. 重篤な心血管または脳血管疾患の存在（以下を含むがこれらに限定されない）：

    • Fridericia式で補正された安静時平均補正QT間隔（QTcF）>470ミリ秒（12誘導心電図[ECG]3回の平均値）。
    • ニューヨーク心臓協会（NYHA）分類クラスII以上の症状を伴う心不全。
    • ベースライン左室駆出率（LVEF）が施設の正常下限（LLN）未満、または心エコー検査（ECHO）またはMultigated Radionuclide Angiography（MUGA）で評価した場合<50%。
    • 安静時ECGのリズム、伝導、または形態における臨床的に重要な異常（例：完全左脚ブロック、第三度房室ブロック、抗不整脈治療を必要とする心室性不整脈）。
    • QT延長または不整脈のリスクを増加させる因子の存在（心不全、低カリウム血症、先天性QT延長症候群、QT延長症候群の家族歴、または研究治療の初回投与14日前以内にQT間隔を延長することが知られている併用薬の使用）。
    • 研究治療の初回投与6か月前以内に以下のいずれか：心筋梗塞、重度／不安定狭心症、冠動脈バイパス移植術、うっ血性心不全、心筋症、肺塞栓症、脳血管障害、一過性脳虚血発作。

14. 研究者の判断により、重篤またはコントロール不良の全身性疾患の証拠（以下を含むがこれらに限定されない）：

    • コントロール不良の高血圧：収縮期血圧（BP）≥160 mmHgまたは拡張期BP≥100 mmHg（治療にもかかわらず）。 高血圧の病歴がある参加者は、降圧治療によりこれらの範囲内で血圧が安定してコントロールされている場合、許可される。
    • 間質性肺疾患または間質性肺炎（放射線肺炎を含む）の既往歴、または臨床的症状を伴う、または高リスクの存在（日常生活動作に影響を与える、または治療を必要とするもの）。
    • 不安定または代償不全の呼吸器疾患および腎疾患、活動性出血性疾患。

15. コントロール不良の併存感染症（以下を含むがこれらに限定されない）：

    • 活動性B型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染症。

      • B型肝炎表面抗原（HBsAg）が陽性の場合、HBV DNA検査を実施する必要がある。 HBV DNA検査値≤ULNの場合、参加者は対象となる可能性がある。
      • HCV抗体が陽性の場合、HCVリボ核酸（RNA）検査を実施する必要がある。 HCV RNA陰性の場合、参加者は対象となる可能性がある。
    • ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症または後天性免疫不全症候群（AIDS）の既知の病歴。
    • 梅毒陽性。
    • 活動性結核感染症。
    • 角膜炎または潰瘍性角膜炎の発症期。
    • 研究治療の初回投与14日前以内に全身治療を必要とするその他の活動性感染症。
16. 経口薬投与の要件に従うことを望まない、または従えない、または難治性の悪心・嘔吐、任意の急性または慢性胃腸障害、製剤の嚥下不能、またはANS014004またはPLB1004の適切な吸収を妨げる可能性のある事前の大腸切除術などの胃腸障害の存在。
17. ANS014004、PLB1004またはその添加物に対する過敏症、またはANS014004およびPLB1004と類似の化学的・生物学的構造または類似薬剤に対するアレルギー反応の病歴。
18. 研究治療使用の5半減期前以内に、P-糖タンパク質（P-gp）／乳癌耐性タンパク質（BCRP）またはOCT2／OATP1B1／MATE1によって代謝される薬剤の併用、またはP-gp／BCRPまたはCYP2B6／CYP2C9／CYP2C19／OCT2／OATP1B1／MATE1の中程度または強力な誘導剤または阻害剤の併用。 用量漸増フェーズのみ：研究治療投与前5半減期以内に、中程度または強力なP-gp／BCRPまたはCYP2C8／CYP2D6／CYP3A4誘導剤または阻害剤による併用治療。
19. 研究治療の初回投与30日前以内に、任意の生ワクチン接種を受けていること。
20. 参加者の研究要件への協力能力を妨げる既知の精神疾患または物質乱用障害を有すること。
21. 研究者の意見により、参加者の最善の利益にならない、または研究治療の吸収、分布、代謝、または排泄を変化させる可能性がある、または研究結果の評価を損なう可能性のある、事前または現在進行中の臨床的に重要な疾患、医学的状態、手術歴、身体的所見、または検査異常を有すること。