Badanie oceniające ANS014004 w skojarzeniu z inhibitorami kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR-TKI) w niedrobnokomórkowym raku płuca

Kryteria włączenia

Uczestnicy mogą zostać włączeni do badania tylko wtedy, gdy spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

1. Uczestnicy płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥18 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody.
2. Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym rozpoznaniem nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego (stopień IIIB i IIIC) lub przerzutowego (stopień IV) NSCLC (zgodnie z kryteriami stopniowania raka płuca, patrz ósme wydanie American Joint Committee on Cancer [AJCC] Lung Cancer Staging).
3. Posiadają udokumentowaną mutację dodatnią EGFR (klasyczne mutacje EGFR obejmujące ex19del i ex21 L858R, rzadkie mutacje oraz mutacje insercji ex20) w próbkach tkanki nowotworowej, płynie opłucnowym lub próbkach krwi.

4. Dla części Ib z eskalacją dawki: wystąpiła progresja choroby po dotychczasowym standardzie leczenia lub nietolerancja dotychczasowego standardu leczenia, albo dostępny standard leczenia jest nieodpowiedni lub nie ma skutecznego standardu leczenia (standard leczenia definiuje się jako leczenie zalecane przez wytyczne National Comprehensive Cancer Network [NCCN] [w tym, ale nie ograniczając się do chemioterapii, radioterapii, terapii celowanej w oparciu o status mutacji, immunoterapii i chirurgii]). Dla uczestników, którzy są uważani za nietolerujących dostępnej standardowej terapii lub niekwalifikujących się do niej, lub dla których nie istnieje skuteczna standardowa terapia, wymagana jest dokumentacja tych przyczyn.

   Dla części Ib z optymalizacją dawki i badania fazy II: otrzymali lub nie otrzymali wcześniej standardowej ogólnoustrojowej terapii z powodu choroby zaawansowanej.

   Standardowa terapia ogólnoustrojowa odnosi się do (zastosowane zostanie również leczenie zatwierdzone w danym kraju):

   • Klasyczne mutacje EGFR: same inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR (EGFR-TKI) lub w kombinacji (przykłady: gefitynib i osimertinib z chemioterapią lub bez) dla ex19del i ex21 L858R. Osimertinib lub inne inhibitory EGFR-TKI trzeciej generacji dla mutacji T790M.
   • Rzadkie mutacje EGFR: inhibitory EGFR-TKI lub chemioterapia dla rzadkich mutacji, w tym, ale nie ograniczając się do mutacji G719X, S768I, L861Q.
   • Aktywujące insercje w eksonie 20 EGFR: chemioterapia z amiwantamabem lub bez, lub zatwierdzone w danym kraju inhibitory EGFR-TKI.

5. Tylko dla Chin: obecność amplifikacji i/lub nadmiernej ekspresji MET w próbkach tkanki nowotworowej, płynie opłucnowym lub próbkach krwi pobranych po progresji podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem EGFR-TKI, potwierdzona przez centralne/lokalne laboratorium.

   Amplifikacja MET definiowana jest jako obecność amplifikacji MET potwierdzonej technologią sekwencjonowania nowej generacji (NGS) lub średnia liczba kopii genu MET (GCN) ≥ 4 na komórkę lub stosunek MET do sondy wyliczającej chromosom 7 (MET/CEP7) ≥2,0 potwierdzony testem fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH).

   Nadmierna ekspresja MET definiowana jest jako immunohistochemia (IHC) ≥ 2+ (akceptowane są wyniki testów z laboratorium lokalnego lub centralnego).

6. Posiadają co najmniej jedną mierzalną zmianę docelową zgodnie z definicją Kryteriów Oceny Odpowiedzi w Guzach Litych (RECIST) w wersji 1.1.
7. ECOG PS ≤ 1.
8. Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni w opinii badacza.

9. Prawidłowa funkcja narządów określona na podstawie oceny medycznej (w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w badaniu), w tym:

   • Prawidłowy stan hematologiczny, zdefiniowany jako: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5×10⁹/L, hemoglobina ≥90 g/L, płytki krwi ≥75×10⁹/L. Transfuzje płytek krwi są niedozwolone w ciągu 3 dni, transfuzje krwinek czerwonych są niedozwolone w ciągu 14 dni, czynniki wzrostu hematopoezy są niedozwolone w ciągu 7 dni (14 dni dla pegylowanego czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF] lub erytropoetyny) przed uzyskaniem tych wartości laboratoryjnych.
   • Prawidłowa funkcja wątroby, zdefiniowana jako: stężenie TBIL w surowicy ≤1,5× ULN (u uczestników ze znanym zespołem Gilberta, TBIL ≤3× ULN z bilirubiną bezpośrednią ≤1,5× ULN), ALT lub AST w surowicy ≤2,5× ULN (lub 5,0× ULN w przypadku udokumentowanych przerzutów do wątroby).
   • Prawidłowa funkcja nerek, zdefiniowana jako: klirens kreatyniny ≥60 mL/min (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta lub wzoru CKD-EPI [Załącznik 4 Sekcji 12.4]).
   • Prawidłowy profil krzepnięcia, zdefiniowany jako (w tym w przypadku przyjmowania terapii przeciwzakrzepowej):

   czas protrombinowy (PT) < 1,5 × ULN, czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) < 1,5 × ULN. Jeśli uczestnik jest na terapii przeciwzakrzepowej, musi przyjmować stabilną dawkę leku przeciwzakrzepowego przez co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia w badaniu.

10. Uczestniczki płci żeńskiej powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne do 90 dni po zakończeniu leczenia (EOT), nie powinny karmić piersią i muszą mieć ujemny test ciążowy na beta ludzką gonadotropinę kosmówkową (β-hCG) w surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem podawania leku, jeśli są w wieku rozrodczym; lub muszą mieć dowód braku potencjału rozrodczego poprzez spełnienie jednego z poniższych kryteriów podczas badań przesiewowych.

    • Osiągnięcie statusu pomenopauzalnego, patrz wytyczne NCCN dotyczące raka piersi (2024V3.0) dla szczegółowej definicji menopauzy.
    • Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej poprzez histerektomię, obustronną owariektomię lub obustronną salpingektomię, ale nie podwiązanie jajowodów.
11. Uczestnicy płci męskiej w wieku rozrodczym są zobowiązani do stosowania odpowiedniej antykoncepcji (tj. barierowej metody kontroli urodzeń) podczas uczestnictwa w badaniu i przez 90 dni po zakończeniu leczenia (EOT). Uczestnicy płci męskiej muszą również powstrzymać się od oddawania nasienia podczas uczestnictwa w badaniu i przez 90 dni po ostatniej dawce leku badawczego.
12. Zdolni do złożenia podpisanej świadomej zgody, co obejmuje przestrzeganie wymagań i ograniczeń wymienionych w formularzu świadomej zgody i w niniejszym badaniu.

Kryteria wykluczenia

Uczestnicy są wykluczeni z badania, jeśli spełnione jest którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Posiadają inne znane pierwotne zmiany genów napędowych. Na przykład NSCLC z celowaną zmianą w ALK, RET, ROS1, BRAF, KRAS itp. Badacze powinni omówić włączenie ze sponsorem w przypadku współwystępujących mutacji.
2. Wcześniej leczeni terapią celowaną w czynnik wzrostu hepatocytów (HGF) lub innymi inhibitorami MET-TKI (w tym typu I i II), np. gulmonertynibem, sawolitynibem, kapmatynibem, tepotynibem, bozitynibem, kabozantynibem, glenitynibem i almonertynibem.
3. Uczestnictwo w innych terapeutycznych badaniach klinicznych w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką leczenia badawczego.

4. Otrzymali terapię przeciwnowotworową (chemioterapię, immunoterapię, terapię hormonalną, terapię celowaną, terapię biologiczną lub inną terapię przeciwnowotworową, z wyjątkiem hormonów na niedoczynność tarczycy lub hormonalnej terapii zastępczej estrogenami, analogów antyestrogenowych i agonistów wymaganych do hamowania poziomu testosteronu w surowicy) w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który jest krótszy) od pierwszej dawki leczenia badawczego. Następujące wyjątki to:

   • Nitrozomocznik lub mitomycyna-C w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badawczego.
   • Chińskie leki z wskazaniami przeciwnowotworowymi w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia badawczego.

5. Radioterapia z szerokim polem napromieniania w ciągu 28 dni lub radioterapia z ograniczonym polem napromieniania w celach paliatywnych w ciągu 14 dni od pierwszej dawki leczenia badawczego.

   Uczestnicy muszą wyzdrowieć z wszystkich związanych z radioterapią działań toksycznych, nie wymagając kortykosteroidów.

6. Duży zabieg chirurgiczny, inny niż diagnostyczny, w ciągu 4 tygodni od pierwszego leczenia badawczego lub planowany podczas badania.
7. Toksyczności poprzedniej terapii nie ustąpiły do stopnia ≤1 lub do wartości wyjściowej, oceniane według NCI-CTCAE w wersji 5.0. UWAGA: Uczestnicy z toksycznością stopnia 2 mogą zostać włączeni, jeśli toksyczność jest stabilna i nie wpływa na bezpieczeństwo uczestnictwa w tym badaniu (np. łysienie, hiperpigmentacja skóry, neuropatia).
8. Wywiad innego pierwotnego nowotworu złośliwego, który został zdiagnozowany lub wymagał leczenia w ciągu ostatnich 3 lat (z wyjątkiem odpowiednio leczonego miejscowego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry; lub jakiegokolwiek innego raka in situ obecnie w całkowitej remisji).

9. Posiadają przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), które są objawowe lub klinicznie niestabilne lub wymagają zwiększenia dawki steroidów w celu opanowania objawów OUN w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badawczego.

   • Uczestnicy z objawowymi przerzutami do OUN mogą uczestniczyć w badaniu pod warunkiem, że objawy są kontrolowane po leczeniu, klinicznie stabilne przez co najmniej 4 tygodnie i nie ma dowodów na nowe lub powiększone przerzuty do mózgu.
   • Uczestnicy z rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych lub przerzutami do opon mózgowych, lub uciskiem rdzenia kręgowego są wykluczeni niezależnie od stabilności klinicznej.
   • Uczestnicy z bezobjawowymi przerzutami do OUN z maksymalną średnicą przerzutów do mózgu <3 cm w obrazowaniu (np. MRI) bez istotnego obrzęku mózgu kwalifikują się do badania.
10. Uczestnicy z klinicznie niekontrolowanym wysiękiem w trzeciej przestrzeni, w tym, ale nie ograniczając się do wysięku opłucnowego, otrzewnowego lub osierdziowego, są oceniani przez badacza jako nieodpowiedni do leczenia badawczego.
11. Uczestnicy otrzymujący niestabilne lub zwiększające się dawki kortykosteroidów. Dla uczestników otrzymujących kortykosteroidy z powodu niedoborów endokrynologicznych lub objawów związanych z ich chorobą (z wyłączeniem choroby OUN), dawka musiała być ustabilizowana (lub zmniejszona) przez co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką leczenia badawczego.
12. Mają wywiad lub trwającą ciężką retinopatię.

13. Obecność poważnej choroby sercowo-naczyniowej lub mózgowo-naczyniowej, w tym, ale nie ograniczając się do:

    • Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT skorygowany wzorem Fridericii (QTcF) >470 ms uzyskany z potrójnych 12-odprowadzeniowych elektrokardiogramów (EKG).
    • Objawowa niewydolność serca według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA) klasy II lub wyższej.
    • Początkowa frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) poniżej dolnej granicy normy (LLN) instytucji lub <50%, jeśli oceniana za pomocą echokardiografii (ECHO) lub wielozastawkowej angiografii radionuklidowej (MUGA).
    • Jakiekolwiek klinicznie istotne nieprawidłowości w rytmie, przewodzeniu lub morfologii spoczynkowego EKG, np. całkowita blokada lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca III stopnia, komorowe zaburzenia rytmu serca wymagające terapii antyarytmicznej.
    • Obecność jakichkolwiek czynników zwiększających ryzyko wydłużenia QTc lub ryzyko arytmii, takich jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół długiego QT, rodzinny wywiad zespołu długiego QT lub stosowanie jakichkolwiek leków towarzyszących znanych z wydłużania odstępu QT w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leczenia badawczego.
    • Jakiekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką leczenia badawczego: zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe, zastoinowa niewydolność serca, kardiomiopatia, zatorowość płucna, udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny.

14. Według oceny badacza, jakiekolwiek dowody ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, w tym, ale nie ograniczając się do:

    • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi (BP) ≥160 mmHg lub rozkurczowe BP ≥100 mmHg pomimo leczenia. Uczestnik z wywiadem nadciśnienia jest dopuszczalny, jeśli BP jest stabilne i kontrolowane w tych granicach za pomocą leczenia przeciwnadciśnieniowego.
    • Wcześniejszy wywiad lub obecność klinicznie objawowej lub wysokiego ryzyka śródmiąższowej choroby płuc lub śródmiąższowego zapalenia płuc, w tym popromiennego zapalenia płuc (tj. wpływającego na czynności dnia codziennego lub wymagającego leczenia terapeutycznego).
    • Niestabilna lub niewyrównana choroba oddechowa i nerek, aktywne choroby krwotoczne.

15. Niekontrolowana współistniejąca infekcja, w tym, ale nie ograniczając się do:

    • Aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).

      • Jeśli antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) jest dodatni, należy wykonać test DNA HBV. Uczestnicy mogą być kwalifikowani, jeśli wartość testu DNA HBV ≤ ULN.
      • Jeśli przeciwciała HCV są dodatnie, należy wykonać test RNA HCV. Uczestnicy mogą być kwalifikowani, jeśli RNA HCV jest ujemne.
    • Znana infekcja ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub znany wywiad zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).
    • Dodatni wynik na kiłę.
    • Aktywna infekcja gruźlicza.
    • Okres początkowy zapalenia rogówki lub wrzodziejącego zapalenia rogówki.
    • Inne aktywne infekcje wymagające leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leczenia badawczego.
16. Niechęć lub niemożność przestrzegania wymagań dotyczących podawania leku doustnego lub obecność zaburzeń żołądkowo-jelitowych, takich jak oporne nudności i wymioty, jakiekolwiek ostre lub przewlekłe zaburzenia żołądkowo-jelitowe, niemożność połknięcia preparatu lub wcześniejsza duża resekcja jelita, które mogą uniemożliwić odpowiednie wchłanianie ANS014004 lub PLB1004.
17. Nadwrażliwość na ANS014004, PLB1004 lub ich substancje pomocnicze, lub wywiad reakcji alergicznych na ANS014004 i PLB1004 o podobnej strukturze chemicznej lub biologicznej lub podobne leki.
18. Współistniejące stosowanie leków metabolizowanych przez P-glikoproteinę (P-gp)/białko oporności na raka piersi (BCRP) lub OCT2/OATP1B1/MATE1, lub umiarkowanych lub silnych induktorów lub inhibitorów P-gp/BCRP lub CYP2B6/CYP2C9/CYP2C19/OCT2/OATP1B1/MATE1 w ciągu 5 okresów półtrwania przed zastosowaniem leczenia badawczego. Tylko dla części z eskalacją dawki: współistniejące leczenie umiarkowanymi lub silnymi induktorami lub inhibitorami P-gp/BCRP lub CYP2C8/CYP2D6/CYP3A4 w ciągu 5 okresów półtrwania przed podaniem leczenia badawczego.
19. Otrzymanie jakiejkolwiek żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką terapii badawczej.
20. Mają znane zaburzenie psychiczne lub nadużywanie substancji, które zakłóciłoby zdolność uczestnika do współpracy z wymaganiami badania.
21. Mają wcześniejszą lub trwającą klinicznie istotną chorobę, stan medyczny, wywiad chirurgiczny, wyniki badania fizykalnego lub nieprawidłowość laboratoryjną, które, w opinii badacza, nie byłyby w najlepszym interesie uczestnika; lub które mogłyby zmienić wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leczenia badawczego; lub upośledzić ocenę wyników badania.