En studie för att utvärdera ANS014004 i kombination med EGFR-TKI vid icke-småcellig lungcancer

Inklusionskriterier

Deltagare är berättigade att inkluderas i studien endast om alla följande kriterier är uppfyllda:

1. Manliga eller kvinnliga deltagare ≥18 år vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
2. Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av icke-resekterbar lokalt avancerad (stadium IIIB och IIIC) eller metastaserad (stadium IV) NSCLC (enligt lungcancerstagningskriterierna, se den åttonde upplagan av American Joint Committee on Cancer [AJCC] Lung Cancer Staging).
3. Har en dokumenterad EGFR-positiv mutation (EGFR-klassiska mutationer inklusive ex19del och ex21 L858R, ovanliga mutationer och ex20-insättningsmutationer) i tumörvävnadsprover, pleuralvätska eller blodprover.

4. För Fas Ib doseskalering: har sjukdomsframsteg efter befintlig standardbehandling eller intolerans för befintlig standardbehandling, eller lämplig eller ingen effektiv standardbehandling finns tillgänglig (standardbehandling definieras som behandling rekommenderad av National Comprehensive Cancer Network [NCCN]-riktlinjerna [inklusive men inte begränsat till kemoterapi, strålbehandling, målinriktad terapi baserad på mutationsstatus, immunterapi och kirurgi]). För deltagare som anses vara intoleranta eller olämpliga för tillgänglig standardterapi, eller för vilka effektiv standardterapi inte finns, krävs dokumentation av dessa skäl.

   För Fas Ib dosoptimerings- och Fas II-studien: har eller har inte fått tidigare standard systemisk terapi för avancerad sjukdom.

   Standard systemisk terpi avser (landsspecifikt godkänd behandling kommer också att tillämpas):

   • EGFR-klassiska mutationer: EGFR-TKI ensamt eller i kombination (exempel, gefitinib och osimertinib med eller utan kemoterapi) för ex19del och ex21 L858R. Osimertinib eller annan tredje generationens EGFR-TKI för T790M-mutation.
   • EGFR-ovanliga mutationer: EGFR-TKI eller kemoterapi för ovanliga mutationer inklusive men inte begränsat till G719X, S768I, L861Q-mutationer.
   • EGFR exon 20 aktiverande insättningar: kemoterapi med eller utan amivantamab eller landsspecifikt godkända EGFR-TKI.

5. Endast för Kina: förekomst av MET-amplifikation och/eller överuttryck i tumörvävnadsprover, pleuralvätska eller blodprover insamlade efter progression på tidigare EGFR-TKI-behandling, bekräftat av ett centralt/lokalt laboratorium.

   MET-amplifikation definieras som förekomst av MET-amplifikation bekräftad av next-generation sequencing (NGS)-teknik eller medel MET-genkopienummer (GCN) ≥ 4 per cell eller förhållandet MET till kromosom 7-sond (MET/CEP7) ≥2,0 bekräftat av fluorescens in situ-hybridisering (FISH)-testning.

   MET-överuttryck definieras som immunohistokemi (IHC) ≥ 2+ (lokala eller centrala labbtestresultat accepteras).

6. Har minst en mätbar mållesion enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1.
7. ECOG PS ≤ 1.
8. Livsförväntan ≥12 veckor, enligt bedömarens åsikt.

9. Tillräcklig organfunktion enligt medicinsk utvärdering (inom 7 dagar före studiebehandlingen) inklusive:

   • Tillräcklig hematologisk status, definierad som: absolut neutrofilt antal (ANC) ≥1,5×10⁹/L, hemoglobin ≥90 g/L, trombocyter ≥75×10⁹/L. Trombocyttransfusioner är inte tillåtna inom 3 dagar, erytrocyttransfusioner är inte tillåtna inom 14 dagar, hematopoetiska tillväxtfaktorer är inte tillåtna inom 7 dagar (14 dagar för PEGylerad granulocytkolonistimulerande faktor [G-CSF] eller erytropoetin) före erhållande av dessa laboratorievärden.
   • Tillräcklig leverfunktion, definierad som: serum TBIL ≤1,5× ULN (hos deltagare med känd Gilberts syndrom, TBIL ≤3× ULN med direkt bilirubin ≤1,5× ULN), serum ALT eller AST ≤2,5× ULN (eller 5,0× ULN för dokumenterad levermetastas).
   • Tillräcklig njurfunktion, definierad som: kreatininclearance ≥60 mL/min (beräknat med Cockcroft-Gault-formeln eller CKD EPI-formeln [Bilaga 4 i Avsnitt 12.4]).
   • Tillräcklig koagulationsprofil, definierad som (inklusive om antikoagulantbehandling ges):

   protrombinid (PT) < 1,5 × ULN, aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) < 1,5 × ULN. Om deltagaren är på antikoagulantbehandling måste denne ha en stabil dos av antikoagulantia i minst 1 månad före studiebehandlingen.

10. Kvinnliga deltagare bör använda adekvata preventivmedel fram till 90 dagar efter EOT, bör inte amma och måste ha ett negativt serum beta human choriongonadotropin (β-hCG) graviditetstest inom 7 dagar före dosstart om barnafödande potential; eller måste ha bevis på icke-barnafödande potential genom att uppfylla ett av följande kriterier vid screening.

    • Uppnått postmenopausal status, se NCCN-riktlinjer för bröstcancer (2024V3.0) för den detaljerade definitionen av menopause.
    • Dokumentation av irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi men inte tubarligering.
11. Manliga deltagare med barnafödande potential måste använda adekvat preventivmedel (dvs. barriärpreventivmedel) under sin deltagande i studien och i 90 dagar efter EOT. Manliga deltagare måste också avstå från spermadonation under sin deltagande i studien och i 90 dagar efter sista dosen av studiebehandlingen.
12. Kapabel att ge skriftligt informerat samtycke vilket inkluderar efterlevnad av kraven och begränsningarna listade i det informerade samtycket och i denna studie.

Exklusionskriterier

Deltagare exkluderas från studien om något av följande kriterier är uppfyllt:

1. Har andra kända primära drivgenförändringar. Till exempel NSCLC med en målinriktbar förändring i ALK, RET, ROS1, BRAF, KRAS, etc. Forskarna bör diskutera inkludering med sponsor angående komutationer.
2. Tidigare behandlad med hepatocytillväxtfaktor (HGF)-målinriktad terapi eller andra MET-TKI (inklusive Typ I och Typ II), t.ex. gulmonertinib, savolitinib, capmatinib, tepotinib, bozitinib, cabozantinib, glenitinib och almonertinib.
3. Deltagande i andra terapeutiska kliniska prövningar inom 28 dagar före första dosen av studiebehandlingen.

4. Fått antitumörbehandling (kemoterapi, immunterapi, hormonterapi, målinriktad terapi, biologisk terapi eller annan antitumörbehandling, förutom hormoner för hypotyreos eller östrogenersättningsterapi, antiöstrogenanaloger och agonister som krävs för att inhibera serumtestosteronnivåer) inom 14 dagar eller 5 halveringstider (vilket som är kortare) före första dosen av studiebehandlingen. Följande undantag gäller:

   • Nitrosourea eller mitomycin-C inom 6 veckor före första dosen av studiebehandlingen.
   • Kinesiska läkemedel med antitumörindikationer inom 7 dagar före första dosen av studiebehandlingen.

5. Strålbehandling med ett brett strålfält inom 28 dagar, eller strålbehandling med ett begränsat strålfält för palliation inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen. Deltagare måste ha återhämtat sig från all strålrelaterad toxicitet, inte kräva kortikosteroider.

6. Större kirurgi, annan än diagnostisk kirurgi, inom 4 veckor före första studiebehandlingen eller förväntas under studien.
7. Toxiciteter från tidigare terapi har inte lösts till Grad ≤1 eller till baslinje, enligt utvärdering av NCI-CTCAE v5.0. OBS: Deltagare med Grad 2-toxiciteter kan inkluderas om toxiciteterna är stabila och inte påverkar säkerheten för deltagande i denna studie (t.ex. alopeci, hudhyperpigmentering, neuropati).
8. Historia av en annan primär malignitet som har diagnostiserats eller krävt terapi under de senaste 3 åren (förutom adekvat behandlad lokal basalcells- eller skivepitelcancer i huden; eller någon annan cancer in situ för närvarande i komplett remission).

9. Har centrala nervsystemets (CNS) metastaser som är symptomatiska eller kliniskt instabila eller kräver ökad steroiddos för att hantera CNS-symptom inom 4 veckor före första dosen av studiebehandlingen.

   • Deltagare med symptomatiska CNS-metastaser kan delta i studien förutsatt att symptom är kontrollerade efter behandling, kliniskt stabila i minst 4 veckor och har inga tecken på nya eller förstorade hjärnmetastaser.
   • Deltagare med carcinomatös meningit eller meningealmetastaser, eller ryggmärgskompression exkluderas oavsett klinisk stabilitet.
   • Deltagare med asymptomatiska CNS-metastaser med en maximal diameter av hjärnmetastaser <3 cm enligt bildtagning (som MRI) utan signifikant cerebral ödem är berättigade för studien.
10. Deltagare med kliniskt okontrollerbar tredjeutrymmesutsöndring, inklusive men inte begränsat till pleuralvätskeansamling, peritonealt utsöndring eller perikardial utsöndring, bedöms av forskaren vara olämpliga för studiebehandlingen.
11. Deltagare som får instabila eller ökande doser av kortikosteroider. För deltagare som får kortikosteroider för endokrina brister eller symptom associerade med deras sjukdom (exklusive CNS-sjukdom), måste dosen ha varit stabiliserad (eller reducerad) i minst 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen.
12. Har en historia av eller pågående svår retinopati.

13. Förekomst av allvarlig kardiovaskulär eller cerebrovaskulär sjukdom, inklusive men inte begränsat till:

    • Medelvärde för vila korrigerat QT-intervall korrigerat med Fridericias formel (QTcF) >470 ms erhållen från triplikat 12-avlednings elektrokardiogram (EKG).
    • Symptomatisk hjärtsvikt enligt New York Heart Association (NYHA) klassificering Klass II eller högre.
    • Baslinje vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) under institutionens nedre normalgräns (LLN) eller <50% om bedömd med ekokardiografi (ECHO) eller Multigated Radionuclide Angiography (MUGA).
    • Några kliniskt viktiga abnormiteter i rytm, ledning eller morfologi av vilande EKG, t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock, kardiell ventrikulär arytmi som kräver antiarytmisk terapi.
    • Förekomst av några faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risken för arytmi, såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria av långt QT-syndrom, eller användning av något samtidigt läkemedel känt att förlänga QT-intervallet inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen.
    • Något av följande inom 6 månader före första dosen av studiebehandlingen: hjärtinfarkt, svår/instabil angina, kranskärlsbypass, kongestiv hjärtsvikt, kardiomyopati, lungemboli, cerebrovaskulär olycka, eller transient ischemisk attack.

14. Enligt bedömarens bedömning, några bevis på svår eller okontrollerad systemisk sjukdom, inklusive men inte begränsat till:

    • Okontrollerad hypertoni, definierad som systoliskt blodtryck (BP) ≥160 mmHg eller diastoliskt BP ≥100 mmHg trots medicinsk behandling. Deltagare med historia av hypertoni tillåts om BP är stabilt och kontrollerat inom dessa gränser med antihypertensiv behandling.
    • Tidigare historia av, eller förekomst av kliniskt symptomatisk eller hög risk för interstitiell lungsjukdom eller interstitiell pneumonit, inklusive strålpneumonit (dvs. påverkar dagliga aktiviteter eller kräver terapeutisk behandling).
    • Instabil eller okompenserad respiratorisk och renal sjukdom, aktiva blödningssjukdomar.

15. Okontrollerad samtidig infektion inklusive men inte begränsat till:

    • Aktiv hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV)-infektion.

      • Om hepatit B ytantigen (HBsAg) är positivt, bör HBV-DNA-test utföras. Deltagare kan vara berättigade om HBV-DNA-testvärde ≤ ULN.
      • Om HCV-antikropp är positiv, bör HCV-ribonukleinsyra (RNA)-test utföras. Deltagare kan vara berättigade om HCV-RNA negativt.
    • Känd humant immunbristvirus (HIV)-infektion eller känd historia av förvärvat immunbristsyndrom (AIDS).
    • Syfilis positiv.
    • Aktiv tuberkulosinfektion.
    • Insättningsperiod av keratit eller ulcerös keratit.
    • Andra aktiva infektioner som kräver systemisk behandling inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen.
16. Ovillig eller oförmögen att följa kraven för oral läkemedelsadministration, eller förekomst av gastrointestinala störningar såsom refraktär illamående och kräkningar, någon akut eller kronisk gastrointestinal störning, oförmåga att svälja formuleringen, eller tidigare större tarmresektion som kan förhindra adekvat absorption av ANS014004 eller PLB1004.
17. Överkänslighet mot ANS014004, PLB1004 eller deras hjälpämnen, eller historia av allergiska reaktioner mot ANS014004 och PLB1004 med liknande kemisk eller biologisk struktur eller liknande läkemedel.
18. Samtidig användning av läkemedel metaboliserade av P-glykoprotein (P-gp)/bröstcancerresistensprotein (BCRP) eller OCT2/OATP1B1/MATE1, eller måttliga eller starka induktorer eller hämmare av P-gp/BCRP eller CYP2B6/CYP2C9/CYP2C19/OCT2/OATP1B1/MATE1 inom 5 halveringstider före användning av studiebehandlingen. För doseskaleringsdelen endast: samtidig behandling med måttliga eller starka P-gp/BCRP eller CYP2C8/CYP2D6/CYP3A4-induktorer eller hämmare inom 5 halveringstider före administration av studiebehandlingen.
19. Mottagit någon levande försvagad vaccination inom 30 dagar före första dosen av studieläkemedlet.
20. Har en känd psykisk sjukdom eller substansmissbruk som skulle störa deltagarens förmåga att samarbeta med studiens krav.
21. Har tidigare eller pågående kliniskt signifikant sjukdom, medicinskt tillstånd, kirurgisk historia, fysiska fynd, eller laboratorieabnormitet som, enligt bedömarens åsikt, inte skulle vara i deltagarens bästa intresse; eller som skulle kunna ändra absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av studiebehandlingen; eller försämra bedömningen av studieresultaten.