Um Estudo para Avaliar ANS014004 em Combinação com EGFR-TKI em Cancro do Pulmão de Células Não Pequenas

Critérios de Inclusão

Os participantes são elegíveis para serem incluídos no estudo apenas se todos os seguintes critérios se aplicarem:

1. Participantes do sexo masculino ou feminino com idade ≥18 anos no momento da assinatura do formulário de consentimento informado.
2. Pacientes com diagnóstico confirmado histológica ou citologicamente de NSCLC localmente avançado irressecável (Estádios IIIB e IIIC) ou metastático (Estádio IV) (de acordo com os critérios de estadiamento do cancro do pulmão, consulte a oitava edição do Estadiamento do Cancro do Pulmão da American Joint Committee on Cancer [AJCC]).
3. Ter uma mutação EGFR positiva documentada (mutações clássicas do EGFR incluindo ex19del e ex21 L858R, mutações não comuns e mutações de inserção ex20) em amostras de tecido tumoral ou líquido pleural ou amostras de sangue.

4. Para a fase de escalada de dose Ib: ter progressão da doença após o tratamento padrão existente ou intolerância ao tratamento padrão existente ou não existir tratamento padrão eficaz ou apropriado disponível (tratamento padrão é definido como tratamento recomendado pelas diretrizes da National Comprehensive Cancer Network [NCCN] [incluindo, mas não limitado a, quimioterapia, radioterapia, terapia direcionada baseada no estado de mutação, imunoterapia e cirurgia]). Para participantes considerados intolerantes ou inelegíveis para a terapia padrão disponível, ou para os quais não existe terapia padrão eficaz, é necessária a documentação destas razões.

   Para a fase de otimização de dose Ib e estudo de fase II: ter ou não ter recebido terapia sistémica padrão prévia para doença avançada.

   A terapia sistémica padrão refere-se a (será também aplicado o tratamento aprovado específico do país):

   • Mutações clássicas EGFR: EGFR-TKIs isolados ou em combinação (exemplos, gefitinib e osimertinib com ou sem quimioterapia) para ex19del e ex21 L858R. Osimertinib ou outro EGFR TKI de terceira geração para mutação T790M.
   • Mutações não comuns EGFR: EGFR-TKIs ou quimioterapia para mutações não comuns incluindo, mas não limitado a, mutações G719X, S768I, L861Q.
   • Inserções ativadoras do exão 20 do EGFR: quimioterapia com ou sem amivantamab ou EGFR TKIs aprovados específicos do país.

5. Apenas para a China: presença de amplificação e/ou sobreexpressão de MET em amostras de tecido tumoral ou líquido pleural ou amostras de sangue recolhidas após progressão em tratamento prévio com EGFR-TKI, confirmado por um laboratório central/local.

   Amplificação de MET é definida como a presença de amplificação de MET confirmada por tecnologia de sequenciação de próxima geração (NGS) ou número médio de cópias do gene MET (GCN) ≥ 4 por célula ou o rácio de MET para sonda de enumeração cromossómica contra o cromossoma 7 (MET/CEP7) ≥2.0 confirmado por teste de hibridização in situ por fluorescência (FISH).

   Sobreexpressão de MET é definida como imunohistoquímica (IHC) ≥ 2+ (resultados de teste de laboratório local ou central são aceites).

6. Ter pelo menos uma lesão alvo mensurável conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1.
7. ECOG PS ≤ 1.
8. Expectativa de vida de ≥12 semanas, na opinião do investigador.

9. Função orgânica adequada conforme determinado por avaliação médica (dentro de 7 dias antes do tratamento do estudo) incluindo:

   • Estado hematológico adequado, definido como: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.5×10⁹/L, hemoglobina ≥90 g/L, plaquetas ≥75×10⁹/L. Transfusões de plaquetas não são permitidas dentro de 3 dias, transfusões de glóbulos vermelhos não são permitidas dentro de 14 dias, fatores de crescimento hematopoiético não são permitidos dentro de 7 dias (14 dias para fator estimulante de colónias de granulócitos peguilado [G-CSF] ou eritropoietina) antes da obtenção destes valores laboratoriais.
   • Função hepática adequada, definida como: TBIL sérico ≤1.5× ULN (em participantes com síndrome de Gilbert conhecida, TBIL ≤3× ULN com bilirrubina direta ≤1.5× ULN), ALT ou AST sérico ≤2.5× ULN (ou 5.0× ULN para metástase hepática documentada).
   • Função renal adequada, definida como: depuração de creatinina ≥60 mL/min (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault ou fórmula CKD EPI [Apêndice 4 da Secção 12.4]).
   • Perfil de coagulação adequado, definido como (incluindo se estiver a receber terapia anticoagulante):

   tempo de protrombina (PT) < 1.5 × ULN, tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) < 1.5 × ULN. Se o participante estiver em terapia anticoagulante, deve estar numa dose estável de anticoagulante durante pelo menos 1 mês antes do tratamento do estudo.

10. Participantes do sexo feminino devem estar a usar medidas contracetivas adequadas até 90 dias após o EOT, não devem estar a amamentar e devem ter um teste de gravidez sérico beta gonadotrofina coriónica humana (β-hCG) negativo dentro de 7 dias antes do início da administração se tiverem potencial de engravidar; ou devem ter evidência de não potencial de engravidar ao cumprir um dos seguintes critérios no rastreio.

    • Atingido estado pós-menopausa, consulte as Diretrizes NCCN para Cancro da Mama (2024V3.0) para a definição detalhada de menopausa.
    • Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária.
11. Participantes do sexo masculino com potencial de engravidar são obrigados a usar contraceção adequada (ou seja, método de barreira de controlo de natalidade), durante a sua participação no estudo e durante 90 dias após o EOT. Os participantes do sexo masculino também devem abster-se de doar esperma durante a sua participação no estudo e durante 90 dias após a última dose do tratamento do estudo.
12. Capaz de dar consentimento informado assinado que inclui conformidade com os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado e neste estudo.

Critérios de Exclusão

Os participantes são excluídos do estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar:

1. Ter outras alterações conhecidas de genes condutores primários. Por exemplo, NSCLC com uma alteração direcionável em ALK, RET, ROS1, BRAF, KRAS, etc. Os investigadores devem discutir a inscrição com o patrocinador relativamente a co-mutações.
2. Tratamento prévio com terapia direcionada ao fator de crescimento de hepatócitos (HGF) ou outros MET-TKIs (incluindo Tipo I e Tipo II), por exemplo, gulmonertinib, savolitinib, capmatinib, tepotinib, bozitinib, cabozantinib, glenitinib e almonertinib.
3. Participação em outros ensaios clínicos terapêuticos dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

4. Recebeu terapia antitumoral (quimioterapia, imunoterapia, terapia hormonal, terapia direcionada, terapia biológica ou outra terapia antitumoral, exceto hormonas para hipotiroidismo ou terapia de reposição de estrogénio, análogos antiestrogénios, e agonistas necessários para inibir os níveis séricos de testosterona) dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) da primeira dose do tratamento do estudo. As seguintes exceções são:

   • Nitrosoureia ou mitomicina-C dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
   • Medicamentos chineses com indicações antitumorais dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

5. Radioterapia com campo de radiação amplo dentro de 28 dias, ou radioterapia com campo de radiação limitado para paliação dentro de 14 dias da primeira dose do tratamento do estudo. Os participantes devem ter recuperado de toda a toxicidade relacionada com radiação, não requerendo corticosteroides.

6. Cirurgia maior, exceto cirurgia de diagnóstico, dentro de 4 semanas do primeiro tratamento do estudo ou é esperada durante o estudo.
7. Toxicidades de terapia prévia não foram resolvidas para Grau ≤1 ou para a linha de base, conforme avaliado por NCI-CTCAE v5.0. NOTA: Participantes com toxicidades de Grau 2 podem ser inscritos se as toxicidades estiverem estáveis e não afetarem a segurança da participação neste estudo (por exemplo, alopecia, hiperpigmentação da pele, neuropatia).
8. História de outra neoplasia primária que tenha sido diagnosticada ou requerido terapia nos últimos 3 anos (exceto carcinoma basocelular local ou carcinoma de células escamosas da pele adequadamente tratado; ou qualquer outro cancro in situ atualmente em remissão completa).

9. Ter metástases do sistema nervoso central (SNC) que são sintomáticas ou clinicamente instáveis ou requerem aumento da dose de esteroides para gerir sintomas do SNC dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.

   • Participantes com metástases sintomáticas do SNC podem participar no estudo desde que os sintomas estejam controlados após tratamento, clinicamente estáveis durante pelo menos 4 semanas e não tenham evidência de novas ou aumentadas metástases cerebrais.
   • Participantes com meningite carcinomatosa ou metástases meníngeas, ou compressão da medula espinhal são excluídos independentemente da estabilidade clínica.
   • Participantes com metástases assintomáticas do SNC com diâmetro máximo de metástases cerebrais <3 cm por imagem (como RM) sem edema cerebral significativo são elegíveis para o estudo.
10. Participantes com efusão de terceiro espaço clinicamente incontrolável, incluindo, mas não limitado a, derrame pleural, derrame peritoneal ou derrame pericárdico, são avaliados pelo investigador como inadequados para o tratamento do estudo.
11. Participantes a receber doses instáveis ou crescentes de corticosteroides. Para participantes a receber corticosteroides para deficiências endócrinas ou sintomas associados à sua doença (excluindo doença do SNC), a dose deve ter sido estabilizada (ou reduzida) durante pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
12. Ter história de ou retinopatia grave em curso.

13. Presença de doença cardiovascular ou cerebrovascular grave, incluindo, mas não limitado a:

    • Intervalo QT corrigido médio em repouso corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) >470 msec obtido de eletrocardiogramas (ECG) de 12 derivações em triplicado.
    • Insuficiência cardíaca sintomática conforme classificação da New York Heart Association (NYHA) Classe II ou superior.
    • Fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) basal abaixo do limite inferior normal (LLN) da instituição ou <50% se avaliada por ecocardiografia (ECHO) ou Angiografia Radioisotópica de Portão Múltiplo (MUGA).
    • Quaisquer anomalias clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG de repouso, por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, arritmias ventriculares cardíacas que requerem terapia antiarrítmica.
    • Presença de quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc ou o risco de arritmia, como insuficiência cardíaca, hipocaliemia, síndrome do QT longo congénito, história familiar de síndrome do QT longo, ou uso de qualquer medicação concomitante conhecida por prolongar o intervalo QT dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
    • Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo: enfarte do miocárdio, angina grave/instável, bypass coronário, insuficiência cardíaca congestiva, cardiomiopatia, embolia pulmonar, acidente cerebrovascular, ou ataque isquémico transitório.

14. Como julgado pelo investigador, qualquer evidência de doenças sistémicas graves ou incontroláveis, incluindo, mas não limitado a:

    • Hipertensão incontrolável, definida como pressão arterial sistólica (PA) ≥160 mmHg ou PA diastólica ≥100 mmHg apesar de terapia médica. Participante com história de hipertensão é permitido se a PA estiver estável e controlada dentro destes limites por tratamento anti-hipertensivo.
    • História prévia de, ou presença de doença pulmonar intersticial ou pneumonite intersticial clinicamente sintomática ou de alto risco, incluindo pneumonite por radiação (ou seja, afetando atividades de vida diária ou requerendo tratamento terapêutico).
    • Doença respiratória e renal instável ou descompensada, doenças hemorrágicas ativas.

15. Infeção concomitante incontrolável incluindo, mas não limitado a:

    • Infeção ativa pelo vírus da hepatite B (VHB) ou vírus da hepatite C (VHC).

      • Se o antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) for positivo, deve ser realizado teste de DNA do VHB. Os participantes podem ser elegíveis se o valor do teste de DNA do VHB ≤ ULN.
      • Se o anticorpo do VHC for positivo, deve ser realizado teste de ácido ribonucleico (RNA) do VHC. Os participantes podem ser elegíveis se o RNA do VHC for negativo.
    • Infeção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) ou história conhecida de síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA).
    • Positivo para sífilis.
    • Infeção tuberculosa ativa.
    • Período de início de ceratite ou ceratite ulcerativa.
    • Outras infeções ativas que requerem tratamento sistémico dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
16. Não disposto ou incapaz de cumprir os requisitos de administração oral de medicamentos, ou presença de distúrbios gastrointestinais como náuseas e vómitos refratários, qualquer distúrbio gastrointestinal agudo ou crónico, incapacidade de engolir a formulação, ou ressecção intestinal maior prévia que possa impedir absorção adequada de ANS014004 ou PLB1004.
17. Hipersensibilidade a ANS014004, PLB1004 ou seus excipientes, ou história de reações alérgicas a ANS014004 e PLB1004 com estrutura química ou biológica semelhante ou medicamentos similares.
18. Uso concomitante de medicamentos metabolizados por P-glicoproteína (P-gp)/proteína de resistência ao cancro da mama (BCRP) ou OCT2/OATP1B1/MATE1, ou indutores ou inibidores moderados ou fortes de P-gp/BCRP ou CYP2B6/CYP2C9/CYP2C19/OCT2/OATP1B1/MATE1 dentro de 5 meias-vidas antes do uso do tratamento do estudo. Apenas para a parte de escalada de dose: tratamento concomitante com indutores ou inibidores moderados ou fortes de P-gp/BCRP ou CYP2C8/CYP2D6/CYP3A4 dentro de 5 meias-vidas antes da administração do tratamento do estudo.
19. Recebeu qualquer vacinação atenuada viva dentro de 30 dias antes da primeira dose da terapia do estudo.
20. Ter um distúrbio psiquiátrico ou de abuso de substâncias conhecido que interferiria com a capacidade do participante de cooperar com os requisitos do estudo.
21. Ter doença clinicamente significativa prévia ou em curso, condição médica, história cirúrgica, achados físicos ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, não estaria no melhor interesse do participante; ou que pudesse alterar a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção do tratamento do estudo; ou prejudicar a avaliação dos resultados do estudo.