Tutkimus, jossa arvioidaan ANS014004:ää yhdistettynä EGFR-TKI:hin ei-pienisoluiseen keuhkosyöpään

Ottamiskriteerit

Osallistujat ovat oikeutettuja osallistumaan tutkimukseen vain, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

1. Mies- tai naispuoliset osallistujat, jotka ovat ≥18 vuotta täyttäneet tiedostetun suostumuksen allekirjoitushetkellä.
2. Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi leikkaamattomasta paikallisesti edenneestä (vaihe IIIB ja IIIC) tai etäpesäkkeistä (vaihe IV) pienisoluiseen keuhkosyöpään (NSCLC) (keuhkosyövän vaiheiluohjeiden mukaan, katso American Joint Committee on Cancer [AJCC] Lung Cancer Staging -järjestelmän kahdeksas painos).
3. Dokumentoitu EGFR-positiivinen mutaatio (EGFR:n klassiset mutaatiot, kuten ex19del ja ex21 L858R, epätavalliset mutaatiot ja ex20-insertiomutaatiot) kasvainkudosnäytteissä, pleuravedessä tai verinäytteissä.

4. Vaihe Ib:n annoksen nostovaiheessa: sairauden eteneminen olemassa olevan standardihoidon jälkeen tai sietämättömyys olemassa olevaan standardihoidon tai sopimaton tai ei saatavilla oleva tehokas standardihoito (standardihoito määritellään National Comprehensive Cancer Network [NCCN] -ohjeiden suosittelemaksi hoidoksi [mukaan lukien, mutta ei rajoittuen kemoterapiaan, sädehoitoon, mutaatiotilaan perustuvaan kohdennettuun hoitoon, immunoterapiaan ja leikkaushoitoon]). Osallistujille, joita pidetään saatavilla olevan standardihoidon suhteen sietämättöminä tai sopimattomina tai joille ei ole olemassa tehokasta standardihoitoa, näiden syiden dokumentointi vaaditaan.

   Vaihe Ib:n annoksen optimointi- ja vaihe II -tutkimuksessa: on tai ei ole saanut aiempaa standardijärjestelmällistä hoitoa edenneeseen sairauteen.

   Standardijärjestelmällinen hoito viittaa (myös maakohtaisesti hyväksyttyjä hoitoja sovelletaan):

   • EGFR:n klassiset mutaatiot: EGFR-TKI:t yksin tai yhdistelminä (esimerkiksi gefitinib ja osimertinib kemoterapian kanssa tai ilman) ex19del- ja ex21 L858R-mutaatioille. Osimertinib tai muu kolmannen sukupolven EGFR-TKI T790M-mutaatiolle.
   • EGFR:n epätavalliset mutaatiot: EGFR-TKI:t tai kemoterapia epätavallisille mutaatioille, kuten G719X, S768I, L861Q-mutaatioille, mutta ei rajoittuen näihin.
   • EGFR:n eksoni 20:n aktivoivat insertiot: kemoterapia amivantamabin kanssa tai ilman tai maakohtaisesti hyväksytyt EGFR-TKI:t.

5. Vain Kiinassa: MET-amplifikaation ja/tai yli-ilmentymisen läsnäolo kasvainkudosnäytteissä, pleuravedessä tai verinäytteissä, jotka on kerätty aiemman EGFR-TKI-hoidon jälkeen tapahtuneen etenemisen yhteydessä, vahvistettu keskitetyssä/paikallisessa laboratoriossa.

   MET-amplifikaatio määritellään MET-amplifikaation läsnäoloksi, joka on vahvistettu next-generation sequencing (NGS) -tekniikalla tai keskimääräinen MET-geenin kopioluku (GCN) ≥4 solua kohden tai MET:n suhde kromosomiin 7 kohdistuvaan kromosomilaskentakohteeseen (MET/CEP7) ≥2,0, vahvistettu fluoresenssi in situ -hybridisaatiolla (FISH).

   MET-yli-ilmentyminen määritellään immunohistokemiallisesti (IHC) ≥2+ (paikalliset tai keskitetyt laboratoriotestitulokset hyväksytään).

6. Vähintään yksi mitattava kohdepesäke Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1:n määritelmän mukaisesti.
7. ECOG PS ≤1.
8. Tutkijan mielestä elinajanodote ≥12 viikkoa.

9. Riittävä elintoiminta lääketieteellisen arvion perusteella (tutkimushoitoon aloittamista edeltävänä 7 päivänä) mukaan lukien:

   • Riittävä hematologinen tila, määriteltynä: absoluuttinen neutrofiilien lukumäärä (ANC) ≥1,5×10⁹/l, hemoglobiini ≥90 g/l, trombosyytit ≥75×10⁹/l. Trombosyyttien siirtoja ei sallita 3 päivän sisällä, punasolusiirtoja ei sallita 14 päivän sisällä, hematopoieettisia kasvutekijöitä ei sallita 7 päivän sisällä (14 päivää PEGyloitua granulosyytti-koloniastimulaatiotekijää [G-CSF] tai erytropoetiinia varten) ennen näiden laboratorioarvojen saamista.
   • Riittävä maksatoiminta, määriteltynä: seerumin kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤1,5× yläraja (ULN) (osallistujilla, joilla on tunnettu Gilbertin oireyhtymä, TBIL ≤3× ULN suoran bilirubiinin ollessa ≤1,5× ULN), seerumin ALT tai AST ≤2,5× ULN (tai 5,0× ULN dokumentoidulle maksan etäpesäkkeelle).
   • Riittävä munuaistoiminta, määriteltynä: kreatiniinin puhdistus ≥60 ml/min (laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla tai CKD EPI -kaavalla [liite 4, osa 12.4]).
   • Riittävä veren hyytyvyysprofiili, määriteltynä (mukaan lukien, jos saa antikoagulanttihoidon):

   protrombiiniaika (PT) < 1,5 × ULN, aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) < 1,5 × ULN. Jos osallistuja on antikoagulanttihoidossa, hänen on oltava vakaalla antikoagulanttiannoksella vähintään 1 kuukauden ajan ennen tutkimushoitoa.

10. Naisosallistujien tulee käyttää riittäviä ehkäisykeinoja 90 päivään saakka hoidon päättymisen jälkeen, eivät saa olla imettäviä ja heillä on oltava negatiivinen seerumi-beta-human-koriongonadotropiini (β-hCG) -raskaus testi 7 päivän sisällä ennen annostelun aloittamista, jos he ovat hedelmällisiä; tai heillä on oltava todiste ei-hedelmällisyydestä täyttämällä yksi seuraavista kriteereistä seulonnassa.

    • Saavutettu vaihdevuosien jälkeinen tila, katso NCCN Guidelines for Breast Cancer (2024V3.0) vaihdevuosien yksityiskohtaiselle määritelmälle.
    • Dokumentoitu peruuttamaton kirurginen sterilisaatio hysterectomian, bilateralisen ooforektomian tai bilateralisen salpingektomian kautta, mutta ei tubaaliliitoksen.
11. Hedelmällisten miesosallistujien on käytettävä riittävää ehkäisyä (esim. esteellistä ehkäisymenetelmää) osallistumisensa aikana ja 90 päivän ajan hoidon päättymisen jälkeen. Miesosallistujien on myös pidättäydyttävä luovuttamasta spermaa osallistumisensa aikana ja 90 päivän ajan viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen.
12. Kykeneviä antamaan allekirjoitetun tiedostetun suostumuksen, joka sisältää tiedostetussa suostumuslomakkeessa ja tässä tutkimuksessa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.

Poissulkemiskriteerit

Osallistujat suljetaan pois tutkimuksesta, jos jokin seuraavista kriteereistä pätee:

1. Muut tunnetut primaariset ajuri-geenimuutokset. Esimerkiksi NSCLC, jossa on kohdennettava muutos ALK:ssa, RET:ssä, ROS1:ssä, BRAF:ssa, KRAS:ssa jne. Tutkijoiden tulisi keskustella osallistumisesta rahoittajan kanssa yhteismutaatioista.
2. Aiemmin hoidettu hepatosyyttien kasvutekijään (HGF) kohdennetulla hoidolla tai muilla MET-TKI:illa (mukaan lukien tyyppi I ja tyyppi II), esim. gulmonertinib, savolitinib, capmatinib, tepotinib, bozitinib, cabozantinib, glenitinib ja almonertinib.
3. Osallistuminen muihin terapeuttisiin kliinisiin tutkimuksiin 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta.

4. Saanut kasvainvastaisen hoitoa (kemoterapiaa, immunoterapiaa, hormonihoidon, kohdennettua hoitoa, biologista hoitoa tai muuta kasvainvastaisia hoitoa, lukuun ottamatta kilpirauhasen vajaatoimintaan tai estrogeenin korvaushoitoon tarkoitettuja hormoneja, anti-estrogeenianalogeja ja agoniisteja, joita tarvitaan seerumin testosteronitasojen estämiseen) 14 päivän tai 5 puoliintumisajan (kumpi on lyhyempi) sisällä ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta. Seuraavat poikkeukset ovat:

   • Nitrosourea tai mitomyysi-C 6 viikon sisällä ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta.
   • Kiinalaiset lääkkeet, joilla on kasvainvastaisia indikaatioita, 7 päivän sisällä ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta.

5. Sädehoito laajalla sädehoitoalueella 28 päivän sisällä tai sädehoito rajoitetulla sädehoitoalueella palliatiivisena 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta.

   Osallistujien on toipunut kaikista säteilyyn liittyvistä myrkytyksistä eivätkä tarvitse kortikosteroideja.

6. Suuri leikkaus, muuta kuin diagnostinen leikkaus, 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa tai odotettu tutkimuksen aikana.
7. Aiempien hoitojen myrkytykset eivät ole palautuneet asteeseen ≤1 tai lähtötilaan NCI-CTCAE v5.0:n arvioimana. HUOM: Osallistujia, joilla on asteen 2 myrkytyksiä, voidaan ottaa mukaan, jos myrkytykset ovat vakaita eivätkä vaikuta turvallisuuteen osallistumisessa tähän tutkimukseen (esim. kaljuus, ihon hyperpigmentaatio, neuropatia).
8. Toisen primaarisen pahanlaatuisen kasvaimen historia, joka on diagnosoitu tai vaatinut hoitoa viimeisten 3 vuoden aikana (muuta kuin riittävästi hoidettu paikallinen basalikarsinooma tai ihon levyepiteelikarsinooma; tai mikä tahansa muu in situ -syöpä, joka on täydellisessä remissiossa).

9. Symptomaattiset tai kliinisesti epävakaat keskushermoston (CNS) etäpesäkkeet tai CNS-oireiden hallintaan tarvitaan lisääntyneitä steroidiannoksia 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta.

   • Osallistujat, joilla on symptomaattisia CNS-etäpesäkkeitä, voivat osallistua tutkimukseen edellyttäen, että oireet ovat hallinnassa hoidon jälkeen, kliinisesti vakaita vähintään 4 viikon ajan eikä ole todisteita uusista tai suurentuneista aivoetäpesäkkeistä.
   • Osallistujat, joilla on karsinoomatoottinen meningitis tai meningeaaliset etäpesäkkeet tai selkäydinpuristus, suljetaan pois riippumatta kliinisestä vakaudesta.
   • Osallistujat, joilla on asymptomaattisia CNS-etäpesäkkeitä, joiden aivoetäpesäkkeiden maksimihalkaisija on <3 cm kuvantamisen (kuten MRI) mukaan ilman merkittävää aivoödeemaa, ovat oikeutettuja tutkimukseen.
10. Osallistujat, joilla on kliinisesti hallitsemattomia kolmannen tilan nesteen kertymiä, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen pleura-, peritoneaali- tai perikardianesteen kertymiin, tutkijan arvioimana sopimattomia tutkimushoitoon.
11. Osallistujat, jotka saavat epävakaita tai kasvavia kortikosteroidiannoksia. Osallistujille, jotka saavat kortikosteroideja endokriinisten puutosten tai sairauteensa liittyvien oireiden hoitoon (lukuun ottamatta CNS-sairautta), annoksen on oltava vakautettu (tai vähennetty) vähintään 14 päivän ajan ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta.
12. Vakavan retinopatian historia tai meneillään oleva vakava retinopatia.

13. Vakavan sydän- tai aivoverisuonisairauden läsnäolo, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

    • Keskimääräinen lepoajan korjattu QT-aika Friderician kaavalla (QTcF) >470 ms, joka on saatu kolminkertaisista 12-liittimisistä elektrokardiogrammeista (EKG).
    • Symptomaattinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Association (NYHA) -luokituksen mukaan luokka II tai korkeampi.
    • Perusvasteen vasemman kammion poiskuljetusosuus (LVEF) laitoksen alarajan (LLN) alapuolella tai <50%, jos arvioitu echokardiografialla (ECHO) tai monikanavaisella radionuklidangiografialla (MUGA).
    • Mikä tahansa kliinisesti merkittävä poikkeavuus lepo-EKG:n rytmissä, johtavuudessa tai morfologiassa, esim. täydellinen vasemman haaran tukos, kolmannen asteen sydämen lohkotahti, sydämen kammioarytmiat, jotka vaativat antiarytmista hoitoa.
    • Mikä tahansa tekijä, joka lisää QTc-pitenemisen tai arytmian riskiä, kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä, pitkän QT-oireyhtymän perhehistoria tai minkä tahansa samanaikaisen lääkkeen käyttö, jonka tiedetään pidentävän QT-väliä 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta.
    • Mikä tahansa seuraavista 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta: sydäninfarkti, vakava/epävakaa rintakipu, sepelvaltimon ohitusleikkaus, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, kardiomyopatia, keuhkoembolia, aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus.

14. Tutkijan arvioimana mikä tahansa todiste vakavasta tai hallitsemattomasta systeemisestä sairaudesta, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

    • Hallitsematon verenpaine, määriteltynä systolinen verenpaine (BP) ≥160 mmHg tai diastolinen BP ≥100 mmHg lääkehoidosta huolimatta. Osallistuja, jolla on verenpainetaudin historia, sallitaan, jos BP on vakaa ja hallinnassa näiden rajojen sisällä verenpainelääkityksellä.
    • Aiempi historia tai kliinisesti symptomaattinen tai korkean riskin interstitiaalinen keuhkosairaus tai interstitiaalinen pneumoniitti, mukaan lukien sädepneumoniitti (eli vaikuttaa päivittäisiin toimintoihin tai vaatii terapeuttista hoitoa).
    • Epävakaa tai kompensoimaton hengitys- ja munuaissairaus, aktiiviset verenvuototaudit.

15. Hallitsematon samanaikainen infektio, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

    • Aktiivinen hepatiitti B-virus (HBV) tai hepatiitti C-virus (HCV) -infektio.

      • Jos hepatiitti B-pinta-antigeeni (HBsAg) on positiivinen, HBV-DNA-testi tulisi suorittaa. Osallistujat voivat olla oikeutettuja, jos HBV-DNA-testiarvo ≤ ULN.
      • Jos HCV-vasta-aine on positiivinen, HCV-ribonukleiinihappo (RNA) -testi tulisi suorittaa. Osallistujat voivat olla oikeutettuja, jos HCV-RNA negatiivinen.
    • Tunnettu ihmisen immunikatiautioitusvirus (HIV) -infektio tai tunnettu hankitun immuunikatiautioitusoireyhtymän (AIDS) historia.
    • Positiivinen syfilis.
    • Aktiivinen tuberkuloosi-infektio.
    • Keratiitin tai haavautuvan keratiitin puhkeamisvaihe.
    • Muut aktiiviset infektiot, jotka vaativat systeemistä hoitoa 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta.
16. Haluton tai kykenemätön noudattamaan suun kautta annettavan lääkkeen vaatimuksia tai suolistohäiriöiden, kuten refraktaarisen pahoinvoinnin ja oksentelun, minkä tahansa akuutin tai kroonisen suolistohäiriön, kyvyttömyyden nieleä annosmuoto tai aiemman suuren suoliston poiston läsnäolo, joka voi estää ANS014004:n tai PLB1004:n riittävän imeytymisen.
17. Yliherkkyys ANS014004:lle, PLB1004:lle tai niiden apuaineille tai allergisten reaktioiden historia ANS014004:lle ja PLB1004:lle, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen rakenne tai samanlaiset lääkkeet.
18. Samanaikainen käyttö P-glykoproteiinin (P-gp)/rinnansyövän resistanssiproteiinin (BCRP) tai OCT2/OATP1B1/MATE1:n metabolisoimia lääkkeitä tai P-gp/BCRP:n tai CYP2B6/CYP2C9/CYP2C19/OCT2/OATP1B1/MATE1:n kohtalaisia tai vahvoja indusoijia tai inhibiittoreita 5 puoliintumisajan sisällä ennen tutkimushoidon käyttöä. Vain annoksen nostovaiheessa: samanaikainen hoito kohtalaisilla tai vahvoilla P-gp/BCRP:n tai CYP2C8/CYP2D6/CYP3A4:n indusoijilla tai inhibiittoreilla 5 puoliintumisajan sisällä ennen tutkimushoidon antamista.
19. Saanut minkä tahansa elävän heikennetyn rokotuksen 30 päivän sisällä ennen tutkimusterapian ensimmäistä annosta.
20. Tunnettu psyykkinen tai päihderiippuvuushäiriö, joka häiritsisi osallistujan kykyä yhteistyöhön tutkimuksen vaatimusten kanssa.
21. Aiempi tai meneillään oleva kliinisesti merkittävä sairaus, lääketieteellinen tila, kirurginen historia, fysikaaliset löydökset tai laboratoriopoikkeavuus, joka tutkijan mielestä ei olisi osallistujan parhaaksi; tai joka voisi muuttaa tutkimushoidon imeytymistä, jakautumista, metabolismia tai eritystä; tai heikentää tutkimustulosten arviointia.