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评估Pirtobrutinib联合利妥昔单抗治疗套细胞淋巴瘤患者的疗效和安全性的临床试验 (IMCL-2023)

2025年12月2日 更新者：Grupo Español de Linfomas y Transplante Autólogo de Médula Ósea

评估Pirtobrutinib联合利妥昔单抗在惰性临床形式套细胞淋巴瘤患者中疗效和安全性的国际多中心II期临床试验

这是一项多中心、国际性、开放标签、单臂的II期临床试验，旨在评估pirtobrutinib与利妥昔单抗联合疗法（P-R）在初治、诊断为惰性临床型套细胞淋巴瘤（MCL）成年患者中的活性和安全性。 本研究采用Simon两阶段设计，在前16名患者后进行中期分析，根据6个周期后的完全缓解率（CRR）决定是否继续研究。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

目前从探索将BTK抑制剂纳入套细胞淋巴瘤（MCL）一线治疗的临床试验中获得的证据表明，患者反应和无进展生存期均有明显显著改善。 在随机临床试验的新数据公布之前，将BTK抑制剂与化学免疫疗法或新型靶向药物组合的新方案纳入治疗仍存在争议。 此外，人们对某些组合方案可能带来的额外毒性存在担忧，这些毒性可通过固定治疗周期或使用新一代BTK抑制剂来缓解，后者具有显著更好的耐受性。 新型非共价BTK抑制剂pirtobrutinib最近在对既往共价BTK抑制剂治疗复发/难治的MCL中显示出更有前景的活性，且安全性非常优越（仅3%因药物不良事件停药）。 Pirtobrutinib可能是一种非常值得在前线治疗中进行测试的药物，以尝试解决共价BTK抑制剂更常见的显著毒性问题。 事实上，约占新诊断MCL 20%的惰性临床型MCL可能特别适合将pirtobrutinib与利妥昔单抗联合作为一线治疗，以最大化治疗反应和不可检测分子微小残留病（MRD）率，同时提高治疗耐受性。 根据IMCL-2015试验数据显示，除MRD可检测且TP53突变病例外，该组合方案还可限制治疗持续时间。 通过在惰性MCL患者群体中测试pirtobrutinib与利妥昔单抗的联合方案，研究者旨在改进和完善针对这一特定MCL亚群患者的潜在新标准治疗。 此外，申办方计划开展一项临床研究，不仅将进行深入的分子MRD分析，还将利用多种批量及单细胞水平多组学平台进行全面生物学研究，以深入了解pirtobrutinib在惰性临床型MCL中的表现。 为此，申办方设计了一项多中心、国际性、开放标签的II期临床试验，旨在评估pirtobrutinib联合利妥昔单抗在惰性MCL患者中的疗效。

研究类型

介入性

注册 (估计的)

50

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

研究联系人备份

学习地点

  • 葡萄牙
    • Lisbon District
      • Lisbon、Lisbon District、葡萄牙、1099-023
        • 招聘中
        • Instituto Portugues De Oncologia De Lisboa Francisco Gentil
        • 接触：
      • Lisbon、Lisbon District、葡萄牙、1649-028
        • 尚未招聘
        • Unidade Local De Saude De Santa Maria E.P.E.
        • 接触：
  • 西班牙
    • Barcelona
      • Badalona、Barcelona、西班牙、08916
        • 尚未招聘
        • INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA (ICO). Hospital Germans Trias I Pujol.
        • 接触：
      • Barcelona、Barcelona、西班牙、08036
        • 招聘中
        • Hospital Clinic de Barcelona
        • 接触：
      • Barcelona、Barcelona、西班牙、08035
      • L'Hospitalet de Llobregat、Barcelona、西班牙、08908
        • 尚未招聘
        • Institut Català d'oncologia de L'Hospitalet (ICO-L'Hospitalet)
        • 接触：
    • Madrid
      • Madrid、Madrid、西班牙、28041
        • 招聘中
        • Hospital Universitario 12 de Octubre
        • 接触：
      • Madrid、Madrid、西班牙、28007
        • 招聘中
        • Hospital General Universitario Gregorio Marañón
        • 接触：
      • Madrid、Madrid、西班牙、28027
        • 招聘中
        • Clinica Universidad Navarra
        • 接触：
      • Madrid、Madrid、西班牙、28034
    • Murcia
      • El Palmar、Murcia、西班牙、30120
        • 招聘中
        • Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca
        • 接触：
    • Málaga
      • Marbella、Málaga、西班牙、29603
    • Pamplona
      • Pamplona、Pamplona、西班牙、31008
        • 招聘中
        • Clinica Universidad Navarra
        • 接触：
    • Salamanca
      • Salamanca、Salamanca、西班牙、37007
        • 招聘中
        • Hospital Universitario De Salamanca
        • 接触：
    • Valencia
      • Valencia、Valencia、西班牙、46010
        • 招聘中
        • Hospital Clínico de Valencia
        • 接触：
      • Valencia、Valencia、西班牙、46026
        • 尚未招聘
        • Hospital Universitario y Politécnico La Fe
        • 接触：

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

  • 成人
  • 年长者

接受健康志愿者

不

描述

入选标准：

  1. 成年患者（年龄≥18岁）。
  2. 必须在进行任何研究特定评估前获得书面知情同意。
  3. 根据2022年国际共识分类（ICC）或2022年世界卫生组织（WHO）分类确诊为套细胞淋巴瘤的患者。 可包括经典型、小细胞变异型和边缘区变异型。
  4. 初治MCL患者（既往无治疗，诊断性脾切除术除外）
  5. 无症状患者
  6. 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态<2（0-1）
  7. 根据Ann Arbor分期为临床I-IV期，且无MCL相关症状
  8. 白血病性非淋巴结表现（主要累及骨髓或外周血）的患者符合条件。 其他无症状临床表现若肿瘤负荷低亦可接受，包括最大直径≤3cm的淋巴结肿大且增殖指数低（Ki67<30%）的MCL

  9. 筛选期需满足以下实验室数值：

    • 中性粒细胞计数≥1×10⁹/L，血红蛋白水平≥100g/L，血小板计数≥100×10⁹/L
    • 转氨酶（AST和ALT）≤3×正常值上限（ULN）
    • 总胆红素≤1.5×ULN（除非胆红素升高由吉尔伯特病引起）
    • 根据Cockcroft/Gault公式计算肌酐清除率≥30ml/min：（140-年龄）×体重（kg）×0.85（女性）/血清肌酐（mg/dL）×72
    • 凝血功能充足，定义为活化部分凝血活酶时间（aPTT）或部分凝血活酶时间（PTT）及凝血酶原时间（PT）或国际标准化比值（INR）不超过1.5×ULN。
  10. 疾病稳定至少3个月且无临床进展证据。 长期观察（超过3个月）的患者可纳入。
  11. 有生育潜力的女性患者必须在筛选期血清妊娠试验阴性，并同意从研究治疗开始（参见附录4）、治疗期间、末次pirtobrutinib给药后至少1个月及利妥昔单抗治疗后12个月内使用高效避孕措施。
  12. 男性患者（若与有生育潜力的女性有性行为）必须根据临床试验促进与协调组（CTFG）建议，从研究治疗开始、治疗期间、末次pirtobrutinib给药后至少1个月及利妥昔单抗治疗后12个月内使用高效避孕措施。
  13. 自愿且有能力签署知情同意书，包括遵守知情同意书（ICF）和方案中列出的要求与限制。
  14. 过去2年内未参与其他临床试验或接受与MCL无关的实验性药物治疗

排除标准：

  1. 具有侵袭性组织学变异型的受试者：MCL母细胞变异型和多形性变异型
  2. 伴MCL表型的B细胞单克隆淋巴细胞增多症
  3. 存在B症状或任何与MCL相关的显著症状。
  4. 淋巴结临床型伴淋巴结肿大>3cm（最大直径）。
  5. 与MCL相关的器官功能障碍，包括肌酐水平>2mg/dl或肝功能异常（>3×ULN）。
  6. 血清乳酸脱氢酶（LDH）超过ULN
  7. 已知中枢神经系统（CNS）浸润。
  8. 预计短期内（<3个月）需要MCL治疗
  9. 需要使用维生素K拮抗剂抗凝
  10. 出血素质病史
  11. 入组前6个月内卒中或颅内出血病史。
  12. 显著心血管疾病定义为：i）随机化前2个月内不稳定型心绞痛或急性冠脉综合征；ii）随机化前3个月内心肌梗死病史，或入组前12个月内任何方法记录左心室射血分数（LVEF）≤40%；iii）≥3级纽约心脏协会（NYHA）心功能分级；iv）未控制或有症状的心律失常。

  13. 心率校正QT间期（QTcF）延长>470毫秒。 QTcF使用Fridericia公式计算：QTcF=QT/(RR^0.33)。 疑似药物引起的QTcF延长可在研究者判断下尝试纠正，仅当临床安全时可通过停用致害药物或换用不已知导致QTcF延长的药物实现。 允许对潜在束支传导阻滞（BBB）进行校正。

    注：使用起搏器的患者若无晕厥史或使用起搏器期间无临床相关心律失常，则符合条件。

  14. 人类免疫缺陷病毒（HIV）检测阳性患者因HIV与BTK抑制剂均可能增加机会性感染风险而被排除。 HIV状态未知的患者将在筛选期进行检测，结果必须阴性方可入组。
  15. 符合以下标准的已知活动性乙型肝炎病毒（HBV）感染：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性患者排除。 乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）阳性且HBsAg阴性的患者需在入组前HBV聚合酶链反应（PCR）检测阴性。 HBV DNA PCR阳性患者将被排除。 最终符合条件但抗-HBc阳性的患者需接受预防性抗病毒治疗。
  16. 丙型肝炎病毒（HCV）：丙型肝炎抗体阳性。 若丙型肝炎抗体阳性，患者需在入组前丙型肝炎核糖核酸（RNA）检测阴性。 丙型肝炎RNA阳性患者将被排除。
  17. 已知活动性巨细胞病毒（CMV）感染。 状态未知或阴性者符合条件。
  18. 过去2年内伴随或既往恶性肿瘤（皮肤基底细胞癌或子宫颈原位癌除外）。
  19. 入组前4周内接受过大手术。
  20. 入组前4周内接种过减毒活疫苗。
  21. 活动性未控制的自身免疫性血细胞减少症（如自身免疫性溶血性贫血[AIHA]、特发性血小板减少性紫癜[ITP]），且在入组前4周内为维持充足血细胞计数而开始新治疗或加强现有治疗。
  22. 存在其他临床显著未控制状况的证据，包括但不限于未控制的全身性细菌、病毒、真菌或寄生虫感染（真菌性甲感染除外），或研究者认为可能对患者参与构成风险的任何其他临床显著活动性疾病（无需对慢性病进行筛查）。
  23. 已知对pirtobrutinib或利妥昔单抗的任何辅料或任何预期研究药物过敏。
  24. 妊娠期、哺乳期女性，或计划在研究期间、末次pirtobrutinib给药后1个月内或末次利妥昔单抗给药后12个月内妊娠或开始哺乳。
  25. 无法口服给药，或有临床显著活动性吸收不良综合征或其他可能影响研究药物胃肠道吸收状况的患者。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：Pirtobrutinib联合利妥昔单抗
患者将接受至少24个周期（C24）的P-R联合治疗。 首个P-R治疗周期将在第1天（基线）进行。 根据微小残留病（MRD）反应和TP53突变状态，将在C24后决定是否停用Pirtobrutinib。 利妥昔单抗治疗将在C23时结束。
药品：吡托布鲁替尼与利妥昔单抗
患者将在第1天（基线）和治疗期间（C24）接受研究治疗（P-R联合疗法）。 根据MRD反应和TP53突变状态，将在C24后根据方案决定是否停用吡托布替尼。 利妥昔单抗治疗将在C23结束。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
Pirtobrutinib 联合利妥昔单抗治疗 6 个周期后的疗效
大体时间：在第6个周期结束时（每个周期为28天）
评估Pirtobrutinib联合利妥昔单抗（P-R）作为惰性临床表现套细胞淋巴瘤（MCL）患者免疫化疗（R-苯达莫司汀或R-CHOP方案）替代疗法的活性。 主要目标将通过完全缓解率（CRR）进行评估，定义为根据卢加诺分类标准，在P-R联合治疗第6周期结束时达到完全缓解（CR）的患者百分比。
在第6个周期结束时（每个周期为28天）

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
评估Pirtobrutinib-Rituximab组合随时间推移在客观缓解率（ORR）方面的活性
大体时间：在第6个月、第12个月和第24个月。

根据卢加诺分类标准，将在整体人群中评估P-R联合方案的活性，具体评估指标包括：

• 总体缓解率（ORR），定义为根据卢加诺分类标准达到部分缓解（PR）或完全缓解（CR）的患者百分比。
在第6个月、第12个月和第24个月。
微小残留病评估
大体时间：在第6个周期、第12个周期、第30个周期、第36个周期、第42个周期、第48个周期（每个周期为28天）以及治疗结束时（研究药物末次给药后28天）。
评估和比较不同MRD检测方法的MRD检测能力。 MRD检测方法的灵敏度、特异性、假阳性和假阴性率：基于等位基因特异性寡核苷酸实时定量聚合酶链反应（ASO-qPCR）和新一代测序（NGS）的检测方法。
在第6个周期、第12个周期、第30个周期、第36个周期、第42个周期、第48个周期（每个周期为28天）以及治疗结束时（研究药物末次给药后28天）。
确定P-R组合的安全性和耐受性
大体时间：基线期、所有周期第1天访视期间（每个周期为28天）以及治疗结束时（研究药物末次给药后28天）。
P-R联合方案的安全性将通过P-R治疗期间的不良事件（AEs）、严重不良事件（SAEs）、疑似非预期不良反应（SUSARs），以及治疗终止后发生的继发性肿瘤和其他严重事件（≥3级）进行评估。 所有不良事件将根据《不良事件通用术语标准》（CTCAE）第5.0版进行分类。
基线期、所有周期第1天访视期间（每个周期为28天）以及治疗结束时（研究药物末次给药后28天）。
评估患者健康相关生活质量（HRQoL）
大体时间：从基线到第6个月、第12个月、第24个月以及研究结束（第48个月）

本目标将进行描述性评估。 患者报告结局（PRO）测量的患者健康相关生活质量总分变化：

欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷核心量表（EORT-QLQ-C30）：该问卷是一种专门开发的自我管理工具，用于评估参与国际临床试验的接受治疗的癌症患者的生活质量。 它由多项目量表和单项目测量组成。 包含30个项目，分为三个多项目测量：i) 功能量表（项目1-7、20-27），ii) 症状量表（项目8-19、28），以及(3) 整体健康状况（项目29和30）。 项目1至27的评分范围为1（完全没有）到4（非常）。 项目29和30的评分范围为1（非常差）到7（优秀）。 所有量表和单项目测量的得分范围均为0到100。 较高的量表分数代表更高的反应水平。
从基线到第6个月、第12个月、第24个月以及研究结束（第48个月）
评估患者健康相关生活质量（HRQoL）。
大体时间：从基线到第6个月、第12个月、第24个月以及研究结束（第48个月）

该目标将进行描述性评估。 通过患者报告结局（PRO）测量的患者HRQoL总分变化：

癌症治疗功能评估-淋巴瘤（FACT）-Lym问卷（第4版）：该问卷是一种自评工具，专门用于评估成年患者的淋巴瘤治疗情况。 它包含42个5点李克特量表项目，评分范围从0（完全没有）到4（非常多）。
从基线到第6个月、第12个月、第24个月以及研究结束（第48个月）
对具有MCL惰性临床表现的病例进行全面的生物学特征分析
大体时间：第6周期、第12周期、第18周期、第24周期、第30周期、第36周期、第42周期和第48周期后（每个周期为28天）
在Pirtobrutinib-Rituximab治疗开始前及复发或进展时（外周血、血浆、骨髓和淋巴结或其他受累组织）进行肿瘤样本的纵向表征，并进行序贯随访（外周血和血浆样本）。 生物学表征将包括整体和单细胞水平的多组学技术。
第6周期、第12周期、第18周期、第24周期、第30周期、第36周期、第42周期和第48周期后（每个周期为28天）
评估Pirtobrutinib-Rituximab联合治疗方案随时间推移在完全缓解率方面的活性
大体时间：在第12个月和第24个月时

P-R组合的活性将根据卢加诺分类在总体人群中进行评估，包括：

• 总体人群中12个月和24个月的完全缓解率（CRR）。
在第12个月和第24个月时
评估Pirtobrutinib-Rituximab联合疗法随时间推移在微小残留病（MRD）应答方面的活性
大体时间：在第6个周期末、第12个周期末和第24个周期末（每个周期为28天）
根据第6周期、第12周期和第24周期后的疗效评估（卢加诺分类标准），通过等位基因特异性寡核苷酸实时定量聚合酶链反应（ASO-qPCR）和新一代测序（NGS）检测方法，不可检测微小残留病灶（MRD）的比率定义为不可检测MRD患者的百分比。
在第6个周期末、第12个周期末和第24个周期末（每个周期为28天）
评估Pirtobrutinib-Rituximab联合疗法随时间推移在微小残留病（MRD）反应方面的活性：
大体时间：在第6个周期、第12个周期和第24个周期结束时（每个周期为28天）
在P-R反应患者中，达到不可检测MRD所需的时间以及不可检测MRD反应的中位持续时间。
在第6个周期、第12个周期和第24个周期结束时（每个周期为28天）
旨在评估Pirtobrutinib-Rituximab联合疗法随时间推移在临床和分子反应持续时间及生存率方面的活性。
大体时间：从开始使用P-R治疗研究之日起，至首次记录到疾病进展、复发或死亡（以先发生者为准）的日期，评估时间长达48个月

时间-事件变量（基于总体人群计算）：

缓解持续时间（DoR），定义为从记录肿瘤缓解到疾病进展或死亡的时间，在无记录复发的情况下，或因难治性或持续性疾病开始新的抗淋巴瘤治疗的时间。
从开始使用P-R治疗研究之日起，至首次记录到疾病进展、复发或死亡（以先发生者为准）的日期，评估时间长达48个月
评估Pirtobrutinib-Rituximab联合疗法在临床和分子反应持续时间及生存期方面的随时间变化活性。
大体时间：从开始使用P-R研究治疗之日起，至首次记录到疾病进展、复发或死亡（以先发生者为准）的日期，评估时间最长为48个月

时间至事件变量（在总体人群中计算）：

无进展生存期（PFS），定义为从开始使用P-R进行研究的治疗到首次记录到复发、进展、或在无记录复发情况下的死亡，或因难治性或持续性疾病开始新的抗淋巴瘤治疗之间的时间。
从开始使用P-R研究治疗之日起，至首次记录到疾病进展、复发或死亡（以先发生者为准）的日期，评估时间最长为48个月
评估Pirtobrutinib-Rituximab联合疗法随时间推移在临床和分子反应持续时间及生存率方面的活性。
大体时间：从开始使用P-R进行治疗研究之日起至死亡之日

时间至事件变量（在总体人群中计算）：

总生存期（OS），定义为从治疗开始到任何原因导致死亡的时间。
从开始使用P-R进行治疗研究之日起至死亡之日

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Grupo Español de Linfomas y Transplante Autólogo de Médula Ósea

合作者

Eli Lilly and Company
Evidenze Health España (CRO)

调查人员

  • 首席研究员：Eva Giné Soca、Hospital Clinic of Barcelona

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2025年9月30日

初级完成 (估计的)

2032年12月1日

研究完成 (估计的)

2032年12月1日

研究注册日期

首次提交

2025年9月25日

首先提交符合 QC 标准的

2025年12月2日

首次发布 (实际的)

2025年12月16日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2025年12月16日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2025年12月2日

最后验证

2025年12月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • IMCL-2023
  • 2024-511983-97-00 (克蒂斯)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

是的

IPD 计划说明

本研究获得的数据可能会提供给对血液疾病具有学术兴趣的合格研究人员。 试验期间收集的所有个体数据都将可用。 共享的数据将进行编码，不包含个人健康信息。 研究方案、统计分析计划、知情同意书和临床研究报告也将可用。 信息将在最终发表6个月后开始提供，未设定结束日期。 请求的批准以及所有适用协议的签署是与请求方共享数据的前提条件。 数据请求可在文章发表6个月后开始提交。 合格研究人员可请求访问试验个体参与者数据，在审查并批准研究提案以及签署数据共享协议后将提供访问权限。 如需更多信息或提交请求，请通过网页联系GELTAMO：https://www.geltamo.com/contacto

IPD 共享时间框架

信息将在最终发布6个月后开始提供，且未设定结束日期

IPD 共享访问标准

符合条件的科研人员可申请获取试验个体参与者数据（IPD），经研究方案审查批准并签署数据共享协议（DSA）后即可提供。

IPD 共享支持信息类型

  • 研究方案
  • 树液
  • 国际碳纤维联合会
  • 企业社会责任

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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