一项关于ASP2998单独使用及与标准疗法联合用于实体瘤患者的研究

纳入标准：

• 对于ASP2998单药剂量递增（不包括尿路上皮癌和非小细胞肺癌（NSCLC）肿瘤特异性补充受试者），适用以下标准：

  • 受试者经确诊患有局部晚期不可切除或转移性实体瘤。
  • 受试者对所有可用的标准疗法均出现进展、不符合条件或拒绝接受（既往治疗方案数量无限制）。
  • 允许既往接受过TROP2、干扰素基因刺激因子（STING）激动剂或拓扑异构酶I（TopI）靶向治疗。
  • 受试者必须患有以下恶性肿瘤之一：尿路上皮癌、NSCLC、胃/胃食管结合部（GEJ）癌、乳腺癌（人表皮生长因子受体2 [HER2]阴性；接受HER2状态的本地检测）。
  • 对于所有肿瘤类型，任何具有神经内分泌组织学成分的均不符合资格。

• 对于ASP2998 NSCLC二线（2L）+单药剂量扩展队列（包括来自单药剂量递增的肿瘤特异性补充受试者），适用以下标准：

  • 根据本地检测，受试者患有已知程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）状态、无已知可靶向致癌基因改变（AGA）的局部晚期不可切除或转移性NSCLC。
  • 受试者必须经组织学或细胞学确诊为局部晚期不可切除或转移性NSCLC，且根据当地/区域标准治疗，在接受铂类化疗和/或检查点抑制剂治疗后出现进展。
  • 如果受试者在接受可切除疾病的新辅助或辅助治疗后12个月内出现疾病进展，也符合资格。
  • 受试者必须符合在2L+环境中接受治疗的条件。
  • 受试者既往接受的治疗线数不得超过3线。
  • 不允许既往接受过TROP2、STING激动剂或TopI靶向治疗。

• 对于ASP2998尿路上皮癌单药剂量扩展队列（包括来自单药剂量递增的肿瘤特异性补充受试者），适用以下标准：

  • 受试者必须经组织学或细胞学确诊为局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌（即膀胱癌、肾盂癌、输尿管癌或尿道癌），且根据当地/区域标准治疗，在接受恩诺单抗维德汀和帕博利珠单抗联合治疗后出现进展。患有尿路上皮癌（移行细胞癌）且鳞状分化或混合细胞类型占比<50%的受试者符合资格。
  • 如果受试者在接受可切除疾病的辅助或新辅助治疗后12个月内出现疾病进展，也符合资格。
  • 受试者必须符合在2L+环境中接受治疗的条件。
  • 受试者既往接受的治疗线数不得超过3线。
  • 不允许既往接受过TROP2、STING激动剂或TopI靶向治疗。

• 对于ASP2998联合疗法（包括来自联合疗法剂量递增的肿瘤特异性补充受试者），以下标准适用于NSCLC一线（1L）ASP2998+帕博利珠单抗+卡铂剂量递增和扩展队列：

  • 根据本地检测，受试者患有已知PD-L1状态、无AGA的局部晚期不可切除或转移性NSCLC（仅限腺癌，不允许混合组织学）。
  • 如果受试者在完成可切除疾病的辅助或新辅助治疗后超过12个月出现疾病进展，也符合资格。
  • 受试者未接受过针对转移性疾病的既往治疗。
  • 在剂量递增或剂量扩展中，不允许既往接受过TROP2、STING激动剂或TopI靶向治疗。

• 对于ASP2998联合疗法（包括来自联合疗法剂量递增的肿瘤特异性补充受试者），以下标准适用于尿路上皮癌1L ASP2998+帕博利珠单抗+恩诺单抗维德汀剂量递增和扩展队列：

  • 受试者必须经组织学或细胞学确诊为局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌（即膀胱癌、肾盂癌、输尿管癌或尿道癌）。患有尿路上皮癌（移行细胞癌）且鳞状分化或混合细胞类型占比<50%的受试者符合资格。
  • 如果受试者在完成可切除疾病的辅助或新辅助治疗后超过12个月出现疾病进展，也符合资格。
  • 受试者未接受过针对转移性疾病的既往治疗。
  • 在剂量递增或剂量扩展中，不允许既往接受过TROP2、STING激动剂或TopI靶向治疗。

• 对于ASP2998联合疗法（包括来自联合疗法剂量递增的肿瘤特异性补充受试者），以下标准适用于NSCLC 2L+ ASP2998+帕博利珠单抗剂量递增队列：

  • 根据本地检测，受试者患有已知PD-L1状态、无AGA的局部晚期不可切除或转移性NSCLC。
  • 根据当地/区域标准治疗，受试者在接受铂类化疗和/或检查点抑制剂治疗后出现进展。
  • 如果受试者在接受可切除疾病的新辅助或辅助治疗后12个月内出现疾病进展，也符合资格。
  • 受试者可能符合在2L+环境中接受治疗的条件。
  • 受试者既往接受的治疗线数不得超过3线。
  • 允许既往接受过TROP2、STING激动剂或TopI靶向治疗。

• 对于ASP2998联合疗法（包括来自联合疗法剂量递增的肿瘤特异性补充受试者），以下标准适用于尿路上皮癌2L+ ASP2998+帕博利珠单抗剂量递增队列：

  • 受试者必须经组织学或细胞学确诊为局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌（即膀胱癌、肾盂癌、输尿管癌或尿道癌），且根据当地/区域标准治疗，在接受恩诺单抗维德汀和帕博利珠单抗联合治疗后出现进展。患有尿路上皮癌（移行细胞癌）且鳞状分化或混合细胞类型占比<50%的受试者符合资格。
  • 如果受试者在接受可切除疾病的辅助或新辅助治疗后12个月内出现疾病进展，也符合资格。
  • 受试者必须符合在2L+环境中接受治疗的条件。
  • 受试者既往接受的治疗线数不得超过3线。
  • 允许既往接受过TROP2、STING激动剂或TopI靶向治疗。

• 对于ASP2998联合疗法（包括来自联合疗法剂量递增的肿瘤特异性补充受试者），以下标准适用于尿路上皮癌2L+ ASP2998+恩诺单抗维德汀剂量递增队列：

  • 受试者必须经组织学或细胞学确诊为局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌（即膀胱癌、肾盂癌、输尿管癌或尿道癌），且根据当地/区域标准治疗，在接受恩诺单抗维德汀和帕博利珠单抗联合治疗后出现进展。患有尿路上皮癌（移行细胞癌）且鳞状分化或混合细胞类型占比<50%的受试者符合资格。
  • 如果受试者在接受可切除疾病的辅助或新辅助治疗后12个月内出现疾病进展，也符合资格。
  • 受试者必须符合在2L+环境中接受治疗的条件。
  • 受试者既往接受的治疗线数不得超过3线。
  • 允许既往接受过TROP2、STING激动剂或TopI靶向治疗。
• 受试者预计生存期≥12周。
• 受试者美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1。
• 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1，受试者至少有一个可测量病灶。位于既往照射区域的病灶，如果已证明有进展，则视为可测量。
• 受试者既往抗癌治疗的不良事件（AEs）（脱发除外）在研究干预首次给药前14天内已改善至1级或基线水平。
• 根据实验室值，受试者具有足够的器官功能（如果受试者近期接受过输血，则必须在任何输血后≥14天进行实验室检查）。

• 女性受试者未怀孕，且至少符合以下条件之一：

  • 非有生育能力的女性（WOCBP）
  • WOCBP在筛选时血清妊娠试验阴性且经医学访谈确认未怀孕，并同意从签署知情同意书至研究干预末次给药后7个月内遵循避孕指导。
• 女性受试者从筛选开始至整个研究期间以及研究干预末次给药后7个月内不得进行母乳喂养或泌乳。
• 女性受试者从研究干预首次给药开始至整个研究期间以及研究干预末次给药后7个月内不得捐献卵子。
• 男性受试者必须同意在整个治疗期间以及研究干预末次给药后7个月内，对有生育能力的女性伴侣（包括哺乳期伴侣）采取避孕措施。
• 男性受试者必须同意在整个研究期间以及研究干预末次给药后7个月内，对怀孕伴侣保持禁欲或使用安全套。
• 男性受试者在治疗期间以及研究干预末次给药后7个月内不得捐献精子。
• 受试者同意在本研究接受研究干预/参与本研究期间不参加另一项干预性研究（允许目前处于干预性临床研究随访期的受试者）。

排除标准：

• 受试者在筛选期间体重<40公斤。
• 受试者已知有活动性中枢神经系统（CNS）转移。注：接受过手术和/或放射治疗的CNS转移受试者，如果不再使用药理性剂量的糖皮质激素且神经系统稳定，则符合资格。允许预防性使用抗惊厥药。
• 有任何复发性3级AEs/免疫相关不良事件（irAEs）病史或4级AEs/irAEs病史。
• 受试者在过去3年内患有需要全身性抗炎或免疫抑制治疗的活动性或既往自身免疫性或炎症性疾病。稳定接受适当替代治疗的1型糖尿病或内分泌疾病患者将不被排除。
• 受试者患有未控制的糖尿病。对于接受恩诺单抗维德汀的队列，未控制糖尿病定义为糖化血红蛋白（HbA1c）≥8%或HbA1c为7%至<8%并伴有相关糖尿病症状（多尿或多饮）。
• 受试者患有当前恶性肿瘤的软脑膜疾病表现。

• 受试者患有需要积极治疗的已知其他恶性肿瘤，以下情况除外：

  • 过去2年内已明显治愈且无复发的局部可治愈恶性肿瘤。
  • 已得到充分治疗的I期癌症，受试者目前处于缓解期且缓解时间≥2年。
  • 受试者无病生存期≥5年的任何其他癌症。
• 受试者在研究干预首次给药前14天内患有需要全身性使用皮质类固醇（>10 mg每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物治疗的疾病。在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许使用吸入或局部类固醇以及肾上腺替代剂量≤10 mg每日泼尼松当量。
• 受试者有黄疸或已知当前任何原因引起的活动性肝病，包括甲型肝炎（甲型肝炎病毒（HAV）免疫球蛋白M（IgM）阳性，但筛选时无需检测甲型肝炎）、乙型肝炎（乙型肝炎病毒（HBV）（乙型肝炎表面抗原阳性，或如果HBsAg阴性且抗-HBs和/或抗-HBc阳性，则HBV DNA阳性））或丙型肝炎（HCV抗体阳性，经HCV RNA确认）。注：应根据当地要求进行这些感染的筛查。
• 受试者有已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史并伴有获得性免疫缺陷综合征（AIDS）相关并发症。将根据当地要求进行HIV检测。

• 受试者患有临床显著的心脏疾病，定义为以下任何一项：

  • 临床显著的心律失常，包括控制不佳的缓慢性心律失常。允许心率控制的房颤。
  • 先天性长QT综合征。
  • 筛选时经Fridericia校正的QT间期（QTcF）≥470毫秒。筛选期间将进行三次心电图（ECG）检查；将使用三次读数的平均值计算QTc。如果受试者装有起搏器或有右束支传导阻滞且QTc延长，则该受试者可能入组。左束支传导阻滞的受试者将被排除。
  • 有临床显著心脏疾病或充血性心力衰竭病史，其严重程度大于纽约心脏协会（NYHA）II级，或基线时左心室射血分数（LVEF）测量值<50%。受试者在过去3个月内不得有不稳定型心绞痛（静息时出现症状）或新发心绞痛，或在过去6个月内发生过心肌梗死。
  • 未控制的高血压，定义为尽管进行了最佳药物治疗，但经连续两次测量确认收缩压>160 mmHg或舒张压>100 mmHg。
  • 在研究干预开始前3个月内发生过动脉或静脉血栓或栓塞事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓或肺栓塞。
• 受试者有非感染性间质性肺疾病（ILD）/肺炎病史，当前患有≥1级ILD/肺炎，或在筛选时影像学检查无法排除疑似ILD/肺炎。允许既往诊断为1级放射性肺炎的受试者参加本研究筛选。放射性肺炎必须局限于既往肺部照射区域且已完全消退。
• 受试者因肺部、心脏或其他疾病导致肺储备不足。
• 受试者在筛选时确认血氧饱和度（SpO2）<92%。
• 受试者需要长期氧疗。
• 受试者有证据表明气管因任何原因（包括潜在恶性肿瘤）存在结构性损伤。
• 受试者在研究干预首次给药前4周内接受过大手术。
• 受试者当前患有或曾有角膜疾病或眼部炎症病史。
• 受试者因医疗状况或使用抗凝剂而有显著的出血风险，或有危及生命的出血史（例如颅内出血）。
• 受试者当前患有2级或更高级别的周围神经病变（仅适用于含恩诺单抗维德汀或卡铂的队列）。
• 受试者有2级或更高级别听力损失史（仅适用于含卡铂的队列）。
• 受试者既往接受过TROP2靶向药物、STING激动剂或TopI抑制剂治疗（例外：单药和2L+联合疗法的剂量递增队列）。
• 受试者在研究干预首次给药前28天或5个半衰期（以较短者为准）内接受过既往抗癌治疗。
• 受试者在研究干预首次给药前14天内接受过放射治疗。受试者必须已从所有放射相关毒性中恢复，且不需要皮质类固醇。对于针对非CNS疾病的姑息性放疗（放疗时间≤3周），允许1周的洗脱期。
• 受试者在研究干预前14天内患有需要静脉注射抗生素的活动性感染。
• 预计受试者在接受研究干预期间需要另一种形式的抗癌治疗。
• 受试者正在接受抗凝剂（维生素K拮抗剂或直接口服抗凝剂）或抗血小板药物。允许低剂量阿司匹林。
• 受试者在研究干预首次给药前28天或5个半衰期（以较短者为准）内接受过任何研究性治疗。
• 受试者存在任何使其不适合参与本研究的情况。
• 受试者已知或疑似对研究干预或所用制剂的任何成分过敏。
• 受试者有危及生命（过敏反应）的单克隆抗体、双特异性抗体、免疫调节药物或抗体药物偶联物（ADCs）过敏反应史。