Uno studio su ASP2998 somministrato da solo e in combinazione con terapie standard in pazienti con tumori solidi

Criteri di inclusione:

• Per l’escalation di dose in monoterapia con ASP2998 (escluse le partecipanti di riempimento specifiche per tumori uroteliale e carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)), si applicano i seguenti criteri:

  • Il partecipante ha una diagnosi confermata di tumori solidi localmente avanzati non resecabili o metastatici.
  • Il partecipante ha progredito dopo, non è idoneo per, o ha rifiutato tutte le terapie standard disponibili (nessun limite al numero di precedenti regimi terapeutici).
  • È consentita un’esposizione precedente a terapia diretta contro TROP2, agonisti del gene stimolatore dell’interferone (STING) o topoisomerasi I (TopI).
  • Il partecipante deve avere una delle seguenti neoplasie: Carcinoma uroteliale, NSCLC, Cancro gastrico/della giunzione gastroesofagea (GEJ), Cancro al seno (recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano [HER2]-negativo; è accettabile il test locale per lo stato HER2).
  • Per tutti i tipi di tumore, qualsiasi componente di istologia neuroendocrina non è idoneo.

• Per la/e coorte/i di espansione della dose in monoterapia di seconda linea (2L)+ con ASP2998 per NSCLC (incluse le partecipanti di riempimento specifiche per tumore dall’escalation di dose in monoterapia), si applicano i seguenti criteri:

  • Il partecipante ha NSCLC localmente avanzato non resecabile o metastatico con stato noto della proteina 1 di morte cellulare programmata (PD-L1), senza alterazione oncogenica azionabile (AGA), secondo il test locale.
  • Il partecipante deve avere una diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di NSCLC localmente avanzato non resecabile o metastatico che è progredito durante o dopo aver ricevuto chemioterapia a base di platino e/o inibitori del checkpoint secondo lo standard di cura locale/regionale.
  • Il partecipante è anche idoneo se c’è progressione della malattia entro 12 mesi dall’aver ricevuto terapia neoadiuvante o adiuvante per malattia resecabile.
  • Il partecipante deve essere idoneo a ricevere trattamento in contesto 2L+.
  • Il partecipante non deve aver avuto più di 3 precedenti linee di terapia.
  • Non è consentita alcuna esposizione precedente a terapia diretta contro TROP2, agonisti STING o TopI.

• Per la/e coorte/i di espansione della dose in monoterapia con ASP2998 per carcinoma uroteliale (incluse le partecipanti di riempimento specifiche per tumore dall’escalation di dose in monoterapia), si applicano i seguenti criteri:

  • Il partecipante deve avere una diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di carcinoma uroteliale (cioè, cancro della vescica, pelvi renale, uretere o uretra) in contesto localmente avanzato non resecabile o metastatico che è progredito su una combinazione di enfortumab vedotin e pembrolizumab secondo lo standard di cura locale/regionale. Il partecipante con carcinoma uroteliale (cellule transizionali) con < 50% di differenziazione squamosa o tipi cellulari misti è idoneo.
  • Il partecipante è anche idoneo se c’è progressione della malattia entro 12 mesi dall’aver ricevuto terapia adiuvante o neoadiuvante per malattia resecabile.
  • Il partecipante deve essere idoneo a ricevere trattamento in contesto 2L+.
  • Il partecipante non deve aver avuto più di 3 precedenti linee di terapia.
  • Non è consentita alcuna esposizione precedente a terapia diretta contro TROP2, agonisti STING o TopI.

• Per la terapia di combinazione con ASP2998 (incluse le partecipanti di riempimento specifiche per tumore dall’escalation di dose in terapia di combinazione), si applicano i seguenti criteri per la/e coorte/i di escalation ed espansione della dose in prima linea (1L) con ASP2998 + Pembrolizumab + Carboplatino per NSCLC:

  • Il partecipante ha NSCLC localmente avanzato non resecabile o metastatico (solo adenocarcinoma, nessuna istologia mista consentita), con stato noto di PD-L1, senza AGA, secondo il test locale.
  • Il partecipante è anche idoneo se c’è progressione della malattia > 12 mesi dopo aver completato terapia adiuvante o neoadiuvante per malattia resecabile.
  • Il partecipante non ha ricevuto precedente terapia per malattia metastatica.
  • Non è consentita alcuna esposizione precedente a terapia diretta contro TROP2, agonisti STING o TopI nell’escalation di dose o nell’espansione di dose.

• Per la terapia di combinazione con ASP2998 (incluse le partecipanti di riempimento specifiche per tumore dall’escalation di dose in terapia di combinazione), si applicano i seguenti criteri per la/e coorte/i di escalation ed espansione della dose in 1L con ASP2998 + Pembrolizumab + Enfortumab Vedotin per carcinoma uroteliale:

  • Il partecipante deve avere una diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di carcinoma uroteliale (cioè, cancro della vescica, pelvi renale, uretere o uretra) in contesto localmente avanzato non resecabile o metastatico. Il partecipante con carcinoma uroteliale (cellule transizionali) con < 50% di differenziazione squamosa o tipi cellulari misti è idoneo.
  • Il partecipante è anche idoneo se c’è progressione della malattia > 12 mesi dopo aver completato terapia adiuvante o neoadiuvante per malattia resecabile.
  • Il partecipante non ha ricevuto precedente terapia per malattia metastatica.
  • Non è consentita alcuna esposizione precedente a terapia diretta contro TROP2, agonisti STING o TopI nell’escalation di dose o nell’espansione di dose.

• Per la terapia di combinazione con ASP2998 (incluse le partecipanti di riempimento specifiche per tumore dall’escalation di dose in terapia di combinazione), si applicano i seguenti criteri per la/e coorte/i di escalation della dose in 2L+ con ASP2998 + Pembrolizumab per NSCLC:

  • Il partecipante ha NSCLC localmente avanzato non resecabile o metastatico con stato noto di PD-L1, senza AGA, secondo il test locale.
  • Il partecipante ha progredito durante o dopo aver ricevuto chemioterapia a base di platino e/o inibitori del checkpoint secondo lo standard di cura locale/regionale.
  • Il partecipante è anche idoneo se c’è progressione della malattia entro 12 mesi dall’aver ricevuto terapia neoadiuvante o adiuvante per malattia resecabile.
  • Il partecipante può essere idoneo a ricevere trattamento in contesto 2L+.
  • Il partecipante non deve aver avuto più di 3 precedenti linee di terapia.
  • È consentita un’esposizione precedente a terapia diretta contro TROP2, agonisti STING o TopI.

• Per la terapia di combinazione con ASP2998 (incluse le partecipanti di riempimento specifiche per tumore dall’escalation di dose in terapia di combinazione), si applicano i seguenti criteri per la/e coorte/i di escalation della dose in 2L+ con ASP2998 + Pembrolizumab per carcinoma uroteliale:

  • Il partecipante deve avere una diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di carcinoma uroteliale (cioè, cancro della vescica, pelvi renale, uretere o uretra) in contesto localmente avanzato non resecabile o metastatico che è progredito su una combinazione di enfortumab vedotin e pembrolizumab secondo lo standard di cura locale/regionale. Il partecipante con carcinoma uroteliale (cellule transizionali) con < 50% di differenziazione squamosa o tipi cellulari misti è idoneo.
  • Il partecipante è anche idoneo se c’è progressione della malattia entro 12 mesi dall’aver ricevuto terapia adiuvante o neoadiuvante per malattia resecabile.
  • Il partecipante deve essere idoneo a ricevere trattamento in contesto 2L+.
  • Il partecipante non deve aver avuto più di 3 precedenti linee di terapia.
  • È consentita un’esposizione precedente a terapia diretta contro TROP2, agonisti STING o TopI.

• Per la terapia di combinazione con ASP2998 (incluse le partecipanti di riempimento specifiche per tumore dall’escalation di dose in terapia di combinazione), si applicano i seguenti criteri per la/e coorte/i di escalation della dose in 2L+ con ASP2998 + Enfortumab Vedotin per carcinoma uroteliale:

  • Il partecipante deve avere una diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di carcinoma uroteliale (cioè, cancro della vescica, pelvi renale, uretere o uretra) in contesto localmente avanzato non resecabile o metastatico che è progredito su una combinazione di enfortumab vedotin e pembrolizumab secondo lo standard di cura locale/regionale. Il partecipante con carcinoma uroteliale (cellule transizionali) con < 50% di differenziazione squamosa o tipi cellulari misti è idoneo.
  • Il partecipante è anche idoneo se c’è progressione della malattia entro 12 mesi dall’aver ricevuto terapia adiuvante o neoadiuvante per malattia resecabile.
  • Il partecipante deve essere idoneo a ricevere trattamento in contesto 2L+.
  • Il partecipante non deve aver avuto più di 3 precedenti linee di terapia.
  • È consentita un’esposizione precedente a terapia diretta contro TROP2, agonisti STING o TopI.
• Il partecipante ha un’aspettativa di vita prevista ≥ 12 settimane.
• Il partecipante ha uno stato di performance dell’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1.
• Il partecipante ha almeno 1 lesione misurabile secondo i Criteri di Valutazione della Risposta nei Tumori Solidi (RECIST) v1.1. Le lesioni situate in un’area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata progressione in tali lesioni.
• Gli eventi avversi (EA) del partecipante (esclusa l’alopecia) da precedente terapia anticancro sono migliorati a Grado 1 o al basale entro 14 giorni prima della prima dose dell’intervento di studio.
• Il partecipante ha una funzione d’organo adeguata come indicato dai valori di laboratorio (Se un partecipante ha ricevuto una recente trasfusione di sangue, i test di laboratorio devono essere ottenuti ≥ 14 giorni dopo qualsiasi trasfusione di sangue.)

• La partecipante donna non è incinta e almeno una delle seguenti condizioni si applica:

  • Non è una donna in età fertile (WOCBP)
  • WOCBP che ha un test di gravidanza sierologico negativo e conferma di non essere incinta tramite colloquio medico allo screening e accetta di seguire le linee guida contraccettive dal momento del consenso informato fino a 7 mesi dopo la somministrazione finale dell’intervento di studio.
• La partecipante donna non deve allattare o essere in lattazione a partire dallo screening e per tutto il periodo investigativo e per 7 mesi dopo la somministrazione finale dell’intervento di studio.
• La partecipante donna non deve donare ovociti a partire dalla prima somministrazione dell’intervento di studio e per tutto il periodo investigativo e per 7 mesi dopo la somministrazione finale dell’intervento di studio.
• Il partecipante uomo deve accettare di usare contraccezione con partner femminili in età fertile (inclusa partner che allatta) per tutto il periodo di trattamento e per 7 mesi dopo la somministrazione finale dell’intervento di studio.
• Il partecipante uomo deve accettare di rimanere astinente o usare un preservativo con partner incinte per tutta la durata della gravidanza per tutto il periodo investigativo e per 7 mesi dopo la somministrazione finale dell’intervento di studio.
• Il partecipante uomo non deve donare sperma durante il periodo di trattamento e per 7 mesi dopo la somministrazione finale dell’intervento di studio.
• Il partecipante accetta di non partecipare a un altro studio interventistico mentre riceve l’intervento di studio nel presente studio/partecipa al presente studio (è consentito il partecipante che è attualmente nel periodo di follow-up di uno studio clinico interventistico).

Criteri di esclusione:

• Il partecipante pesa < 40 kg durante lo screening.
• Il partecipante ha metastasi note attive del sistema nervoso centrale (SNC). NOTA: Un partecipante con metastasi del SNC che sono state trattate con chirurgia e/o radioterapia, che non assume più dosi farmacologiche di glucocorticoidi ed è neurologicamente stabile, è idoneo. È consentito l’uso profilattico di anticonvulsivanti.
• Qualsiasi storia di EA/EA immuno-correlati (irAE) di Grado 3 ricorrenti o storia di EA/irAE di Grado 4.
• Il partecipante ha disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedenti che richiedono terapia antinfiammatoria o immunosoppressiva sistemica negli ultimi 3 anni. I partecipanti con diabete mellito di tipo 1 o endocrinopatie stabilmente mantenute con appropriata terapia sostitutiva non saranno esclusi.
• Il partecipante ha diabete mellito non controllato. Per le coorti che ricevono enfortumab vedotin, il diabete non controllato è definito come emoglobina A1c (HbA1c) di ≥ 8% o HbA1c di 7% a < 8% con sintomi associati di diabete (poliuria o polidipsia).
• Il partecipante ha malattia leptomeningea come manifestazione della neoplasia attuale.

• Il partecipante ha una neoplasia aggiuntiva nota che richiede trattamento attivo, con l’eccezione di una delle seguenti:

  • Neoplasie localmente curabili che sono state apparentemente curate senza recidiva negli ultimi 2 anni.
  • Cancro in stadio I adeguatamente trattato da cui il partecipante è attualmente in remissione ed è stato in remissione per ≥ 2 anni.
  • Qualsiasi altro cancro da cui il partecipante è stato libero da malattia per ≥ 5 anni.
• Il partecipante ha una condizione che richiede trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg equivalenti di prednisone al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla prima somministrazione dell’intervento di studio. Sono consentiti steroidi inalati o topici e dosi sostitutive surrenali ≤ 10 mg equivalenti di prednisone al giorno in assenza di malattia autoimmune attiva.
• Il partecipante ha ittero o nota malattia epatica attiva corrente da qualsiasi causa, inclusa epatite A (virus dell’epatite A (HAV) immunoglobulina M (IgM) positiva, ma non è richiesto il test per l’epatite A nello screening), epatite B (virus dell’epatite B (HBV) (antigene di superficie dell’epatite B positivo, o DNA di HBV positivo se HBsAg è negativo e anti-HBs e/o anti-HBc positivo)), o epatite C (anticorpo HCV positivo, confermato da RNA HCV). NOTA: lo screening per queste infezioni dovrebbe essere condotto secondo i requisiti locali.
• Il partecipante ha una storia nota di infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) con complicazioni correlate all’AIDS. Il test per l’HIV sarà condotto secondo i requisiti locali.

• Il partecipante ha una malattia cardiaca clinicamente significativa, definita come una delle seguenti:

  • Aritmie cardiache clinicamente significative inclusa bradiaritmia che sono scarsamente controllate. È consentita la fibrillazione atriale controllata per frequenza.
  • Sindrome del QT lungo congenita.
  • Intervallo QT corretto secondo Fridericia (QTcF) ≥ 470 msec allo screening. Gli elettrocardiogrammi (ECG) saranno eseguiti in triplicato durante lo screening; la media delle letture triplicate sarà usata nel calcolo del QTc. Se il QTc è prolungato in un partecipante con pacemaker o blocco di branca destro, il partecipante può essere arruolato. Il partecipante con blocco di branca sinistro sarà escluso.
  • Storia di malattia cardiaca clinicamente significativa o insufficienza cardiaca congestizia maggiore di Classe II della New York Heart Association (NYHA) o misurazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) di < 50% al basale. Il partecipante non deve aver avuto angina instabile (sintomi a riposo) o angina di nuova insorgenza negli ultimi 3 mesi o infarto miocardico negli ultimi 6 mesi.
  • Ipertensione non controllata, definita come pressione sanguigna sistolica > 160 mmHg o pressione sanguigna diastolica > 100 mmHg che è stata confermata da 2 misurazioni successive, nonostante gestione medica ottimale.
  • Eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi come ictus cerebrale (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 3 mesi prima dell’inizio dell’intervento di studio.
• Il partecipante ha una storia di malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite non infettiva, ha attuale ILD/polmonite di Grado ≥ 1, o dove sospetta ILD/polmonite non può essere esclusa dall’imaging allo screening. È consentito lo screening per lo studio al partecipante con precedente polmonite da radiazioni di Grado 1 diagnosticata. La polmonite da radiazioni deve essere confinata all’area precedentemente irradiata del polmone e completamente risolta.
• Il partecipante ha riserva polmonare inadeguata a causa di malattia polmonare, cardiaca o altra.
• Il partecipante ha una saturazione di ossigeno (SpO2) confermata < 92% allo screening.
• Il partecipante richiede terapia cronica di supplementazione di ossigeno.
• Il partecipante ha evidenza di compromissione strutturale della trachea per qualsiasi motivo, inclusa neoplasia sottostante.
• Il partecipante ha subito un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose dell’intervento di studio.
• Il partecipante ha attualmente o ha una storia di malattia corneale o infiammazione dell’occhio.
• Il partecipante è a rischio significativo di sanguinamento a causa di condizione/i medica/e o uso di anticoagulanti, o ha una storia di sanguinamento pericoloso per la vita (es., sanguinamento intracranico).
• Il partecipante ha attuale neuropatia periferica di Grado 2 o superiore (specifico solo per le coorti contenenti enfortumab vedotin o carboplatino).
• Il partecipante ha una storia di perdita dell’udito di Grado 2 o superiore (specifico solo per la coorte contenente carboplatino).
• Il partecipante ha ricevuto precedenti agenti mirati a TROP2, agonisti STING o inibitori TopI (eccezione: coorti di escalation di dose in monoterapia e terapia di combinazione 2L+).
• Il partecipante ha ricevuto precedente terapia anticancro entro 28 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima della prima dose dell’intervento di studio.
• Il partecipante ha ricevuto precedente radioterapia entro 14 giorni dalla prima dose dell’intervento di studio. Il partecipante deve essersi ripreso da tutte le tossicità correlate alle radiazioni e non richiedere corticosteroidi. È consentito un washout di 1 settimana per radioterapia palliativa (≤ 3 settimane di radioterapia) per malattia non del SNC.
• Il partecipante ha un’infezione attiva che richiede antibiotici per via endovenosa entro 14 giorni prima dell’intervento di studio.
• Si prevede che il partecipante richieda un’altra forma di terapia anticancro mentre è in trattamento con l’intervento di studio.
• Il partecipante sta assumendo anticoagulanti (antagonisti della vitamina K o anticoagulanti orali diretti) o agenti antiaggreganti piastrinici. È consentita l’aspirina a basso dosaggio.
• Il partecipante ha ricevuto qualsiasi terapia sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima della prima dose dell’intervento di studio.
• Il partecipante ha qualsiasi condizione che rende il partecipante non idoneo alla partecipazione allo studio.
• Il partecipante ha una nota o sospetta ipersensibilità all’intervento di studio o a qualsiasi componente della formulazione utilizzata.
• Il partecipante ha una storia di reazioni di ipersensibilità pericolose per la vita (anafilassi) ad anticorpi monoclonali, bispecifici, farmaci immunomodulatori o coniugati anticorpo-farmaco (ADC).