放疗联合CAPOX及伊帕罗利单抗与Tuvonralimab (QL1706) 作为局部晚期直肠癌新辅助治疗

纳入标准：

• (1) 患者经组织学诊断为直肠腺癌。 (2) 年龄≥18岁，<75岁 (3) 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-1 (4) 直肠癌AJCC分期：cT3-4N0M0或T任意N1-2M0 (5) 直肠肿瘤下缘距肛门≤10cm。 (6) 根据RECIST 1.1评估至少有一个可测量病灶。 (7) 受试者应具备足够的骨髓及肝肾功能储备：

  • 中性粒细胞≥1.5×10⁹/L，血小板≥75×10⁹/L，血红蛋白≥9 g/dL

    • 总胆红素≤1.5×正常值上限（UNL）；天门冬氨酸氨基转移酶（SGOT）和/或丙氨酸氨基转移酶（SGPT）≤2.5×UNL（若发生肝转移则≤5×UNL）；碱性磷酸酶≤2.5×UNL（若发生肝转移则≤5×UNL，若发生骨转移则≤10×UNL）；乳酸脱氢酶<1500 U/L

      • 肌酐清除率（按Cockcroft和Gault公式计算）>60 mL/min或血清肌酐≤1.5×UNL； (8) 自愿参加本研究并签署知情同意书

排除标准：

• (1) 组织病理学检查证实存在其他病理类型，如鳞状细胞癌、未分化癌、神经内分泌癌等。

  (2) 病理学检查证实为微卫星高度不稳定dMMR/msi-H (3) 存在肠梗阻、肠穿孔、出血或其他需要紧急手术的情况 (4) 有盆腔放疗史 (5) 合并其他恶性肿瘤（不包括已治愈超过2年的宫颈原位癌） (6) 过去4周内接受过任何其他抗肿瘤治疗（化疗、放疗、手术、靶向治疗、免疫治疗）或参与其他新药临床试验 (7) 存在以下心血管和脑血管疾病或风险：

  1. 随机化前6个月内发生心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管意外、短暂性脑缺血发作、急性或持续性心肌缺血、症状性心力衰竭（按纽约心脏病协会功能分级确定为2级或以上），症状性或控制不佳的心律失常
  2. 首次用药前3年内 a. 过去一个月内有肺栓塞或其他严重血栓栓塞病史
  3. 过去6个月内存在主动脉瘤、主动脉夹层动脉瘤、颈动脉狭窄或其他可能危及生命或需要手术的主要血管疾病
  4. 有心肌炎或心肌病史或当前检查提示心肌炎
  5. 左心室射血分数（LVEF）<50%
  6. 完全性左束支传导阻滞、三度房室传导阻滞 (8) 研究治疗开始前2年内需要全身治疗的自身免疫性疾病，或研究者判断可能复发或计划治疗的自身免疫性疾病。 以下情况除外：
  1. 无需全身治疗的皮肤病（如白癜风、脱发、银屑病或湿疹）
  2. 仅需稳定剂量激素替代治疗的自身免疫性甲状腺炎引起的甲状腺功能减退
  3. 仅需稳定剂量胰岛素替代治疗的1型糖尿病
  4. 儿童期哮喘已完全缓解，成年期无需干预
  5. 研究者确定该疾病无外部触发因素不会复发 (9) 已知或疑似活动性肺结核 (10) 活动性乙型肝炎、非活动性或无症状乙型肝炎病毒（HBV）携带者（HBsAg阳性且HBV DNA>500 IU/mL或>2500拷贝/mL）以及活动性丙型肝炎的受试者应被排除。 经治疗且稳定、符合HBV DNA≤500 IU/mL或≤2500拷贝/mL标准的非活动性或无症状乙型肝炎携带者有资格入组。 已治愈的丙型肝炎受试者（HCVAb阳性且HCV RNA阴性）有资格入组。 (11) 随机化前14天内需要全身使用糖皮质激素（>10 mg/天泼尼松或等效剂量）或其他免疫抑制药物的受试者。 以下情况例外：

  a. 若无活动性自身免疫性疾病，允许使用吸入、眼用或外用皮质类固醇。

  b. 皮质类固醇用于输注相关反应或过敏反应的预处理（如CT扫描前用药）。

  (12) 妊娠或哺乳期妇女 (13) 目前存在未受控制的合并症，如失代偿性肝硬化、肾病综合征、未控制的高血糖、未控制的代谢紊乱、严重活动性消化性溃疡或胃炎、严重出血倾向或凝血障碍。

  (14) 已知对研究药物任何成分（奥沙利铂、卡培他滨、QL1706）过敏；对其他单克隆或双特异性抗体有严重过敏史；或已知对多种物质过敏或有严重过敏性疾病。

  (15) 随机化前30天内接种过活疫苗或计划在研究期间接种活疫苗的患者。

  (16) 存在认知障碍或严重合并精神障碍，或研究者认为化疗依从性差的患者；或研究者认为不适合参加临床试验的其他情况。