Radiothérapie plus CAPOX, et Iparomlimab et Tuvonralimab (QL1706) en tant que traitement néoadjuvant pour le cancer rectal localement avancé
Chimiothérapie néoadjuvante combinée à l'iparomlimab et au tuvonralimab (QL1706) pour le cancer rectal localement avancé : un essai clinique de phase II prospectif, randomisé, monocentrique
Cette étude est un essai clinique de phase II, prospectif, randomisé, à deux bras et monocentrique, conçu pour évaluer l'efficacité de la radiothérapie combinée au CAPOX, à l'Iparomlimab et au Tuvonralimab (QL1706) en tant que traitement néoadjuvant pour le cancer rectal localement avancé. De plus, l'étude cherche à explorer la relation entre les biomarqueurs dans le sang et les tissus tumoraux et l'efficacité du traitement.
Les participants éligibles (cancer rectal localement avancé) ont été répartis au hasard dans un rapport 1:1 en deux groupes.
Les participants :
Les patients du groupe A ont reçu une radiothérapie, une chimiothérapie et une immunothérapie. Au cours de la première semaine de radiothérapie, ils ont reçu un cycle de radiochimiothérapie concomitante au CAPOX. Deux semaines après la fin de la radiothérapie, ils ont poursuivi avec quatre cycles de CAPOX combiné à l'immunothérapie par QL1706.
Les patients du groupe B ont reçu une radiothérapie et une chimiothérapie. Après avoir terminé la radiochimiothérapie concomitante, ils se sont reposés pendant 2 à 3 semaines avant de terminer 3 cycles de chimiothérapie de consolidation par CAPOX.
Deux à trois semaines après la fin du traitement néoadjuvant dans les groupes A et B, l'efficacité a été évaluée, et une décision a été prise quant à la poursuite de la chirurgie ou à une surveillance attentive en fonction de l'efficacité.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Améliorer le taux de dégradation tumorale et le taux de réponse complète de la thérapie néoadjuvante reste un objectif clé et un sujet brûlant dans la recherche clinique. L'immunothérapie néoadjuvante a été recommandée par les directives cliniques pour le cancer rectal localement avancé (LARC) avec déficit de réparation des mésappariements de l'ADN / instabilité microsatellitaire élevée (dMMR/MSI-H), atteignant un taux de pCR aussi élevé que 60-70 %. Cependant, l'efficacité de l'immunothérapie dans le cancer rectal localement avancé avec maladie stable microsatellitaire (pMMR/MSS), qui représente la grande majorité, reste controversée. Des études de phase II récentes ont montré que la combinaison de chimiothérapie et d'immunothérapie avec une radiothérapie de longue ou de courte durée pourrait améliorer davantage le taux de pCR à 30-40 % par rapport à la radiochimiothérapie concomitante traditionnelle. Dans une étude de l'équipe du professeur Zhang Zhen à l'université Fudan, la radiothérapie de courte durée combinée à une chimiothérapie de consolidation ou d'induction et à l'immunothérapie a même atteint un taux de cCR dépassant 50 %. Une méta-analyse publiée en 2025 a également montré que chez les patients atteints d'un cancer rectal localement avancé pMM recevant une radiothérapie néoadjuvante combinée à une immunothérapie, les patients recevant une radiothérapie de courte durée combinée à des inhibiteurs de PD-1 ou une radio-immunothérapie concomitante présentaient de meilleurs résultats de traitement, tandis que les effets secondaires toxiques étaient tolérables. Cependant, ces études ont de petits échantillons, manquent de cohérence dans l'utilisation des médicaments et la conception de l'étude, et ont des niveaux de preuve insuffisants, nécessitant une exploration et une vérification plus approfondies.
Cette étude explorera l'efficacité et la sécurité de la radiochimiothérapie néoadjuvante combinée à un anticorps de combinaison erato pour le traitement du cancer rectal localement avancé pMMR grâce à un essai clinique randomisé contrôlé prospectif de phase II, visant à fournir une référence pour atteindre des taux plus élevés de cCR/pCR et la préservation de la fonction anale chez les patients atteints d'un cancer rectal localement avancé.
Plus précisément, l'étude évaluera le taux de réponse pathologique complète (pCR) deux semaines après la thérapie néoadjuvante, le taux de réponse clinique complète (cCR) sous la stratégie « surveiller et attendre », le taux de résection R0, le grade de régression tumorale (TRG) et le taux de préservation du sphincter. De plus, l'étude évaluera la survie sans maladie (DFS) à 3 ans et la survie globale (OS) après une radiochimiothérapie néoadjuvante combinée à un double inhibiteur. La sécurité et la tolérabilité de cette thérapie combinée seront également évaluées de manière complète sur la base des critères NCI-CTCAE 4.03.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Yongchang Wei
- Numéro de téléphone: +8617771886922
- E-mail: weiyongchang@whu.edu.cn
Lieux d'étude
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Hubei
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Wuhan, Hubei, Chine, 430071
- Zhongnan Hospital of Wuhan University
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Contact:
- Yongchang Wei, M.D.
- Numéro de téléphone: +8617771886922
- E-mail: weiyongchang@whu.edu.cn
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
(1) Le patient est diagnostiqué histologiquement avec un adénocarcinome rectal. (2) Âge ≥18 ans, <75 ans (3) Score de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 (4) Stade AJCC du cancer rectal : cT3-4N0M0 ou TanyN1-2M0 (5) La marge inférieure de la tumeur rectale est ≤10 cm de l'anus. (6) Au moins une lésion évaluable selon l'évaluation RECIST 1.1. (7) Les sujets doivent avoir des réserves adéquates de moelle osseuse, de foie et de fonction rénale :
Neutrophiles ≥1,5×10⁹/L, plaquettes ≥75×10⁹/L et hémoglobine ≥9 g/dL
Bilirubine totale ≤1,5×Limite supérieure de la normale (LSN) ; ASAT (SGOT) et/ou ALAT (SGPT) ≤2,5×LSN (≤5×LSN en cas de métastase hépatique) ; phosphatase alcaline ≤2,5×LSN (≤5×LSN en cas de métastase hépatique, ≤10×LSN en cas de métastase osseuse) ; LDH <1500 U/L
- Clairance de la créatinine (calculée selon la formule de Cockcroft et Gault) >60 mL/min ou créatinine sérique ≤1,5×LSN ; (8) Participation volontaire à cette étude et signature du formulaire de consentement éclairé
Critères d'exclusion :
(1) L'examen histopathologique confirme la présence d'autres types pathologiques, tels que le carcinome épidermoïde, le carcinome indifférencié, le carcinome neuroendocrine, etc. (2) L'examen pathologique confirme une instabilité microsatellitaire élevée dMMR/msi-H (3) Présence d'une obstruction intestinale, d'une perforation intestinale, d'un saignement ou d'autres conditions nécessitant une chirurgie d'urgence (4) Antécédents de radiothérapie pelvienne (5) Tumeurs malignes comorbides (à l'exclusion du carcinome in situ du col de l'utérus guéri depuis plus de 2 ans) (6) Recevoir tout autre traitement antitumoral (chimiothérapie, radiothérapie, chirurgie, thérapie ciblée, immunothérapie) ou participer à d'autres essais cliniques de nouveaux médicaments au cours des 4 dernières semaines (7) Présence des maladies ou risques cardiovasculaires et cérébrovasculaires suivants :
- Infarctus du myocarde, angine instable, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, ischémie myocardique aiguë ou persistante, insuffisance cardiaque symptomatique (classe 2 ou plus selon la classification fonctionnelle de la New York Heart Association) dans les 6 mois précédant la randomisation, arythmie symptomatique ou mal contrôlée
- 3 ans avant la première utilisation du médicament a. Antécédents d'embolie pulmonaire ou d'autres thromboembolies graves au cours du dernier mois
- Présence d'un anévrisme de l'aorte, d'un anévrisme disséquant de l'aorte, d'une sténose de l'artère carotide interne ou d'autres maladies vasculaires majeures pouvant mettre la vie en danger ou nécessiter une intervention chirurgicale au cours des 6 derniers mois
- Antécédents de myocardite ou de cardiomyopathie ou examen actuel suggérant une myocardite
- Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) <50%
- Bloc de branche gauche complet, bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré (8) Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique dans les 2 ans précédant le début du traitement de l'étude, ou une maladie auto-immune que l'investigateur juge susceptible de récidiver ou est prévue pour un traitement. Les éléments suivants sont exclus :
- Maladies cutanées ne nécessitant pas de traitement systémique (par exemple, vitiligo, alopécie, psoriasis ou eczéma)
- Hypothyroïdie causée par une thyroïdite auto-immune ne nécessitant que des doses stables de traitement hormonal substitutif
- Diabète de type I ne nécessitant que des doses stables de traitement insulinique substitutif
- Asthme infantile complètement résolu et ne nécessitant aucune intervention à l'âge adulte
- L'investigateur détermine que la maladie ne réapparaîtra pas sans facteurs déclencheurs externes (9) Tuberculose pulmonaire active connue ou suspectée (10) Les sujets atteints d'hépatite B active, les porteurs inactifs ou asymptomatiques du virus de l'hépatite B (AgHBs positif) avec ADN du VHB > 500 UI/mL ou > 2500 copies/mL), et les sujets atteints d'hépatite C active doivent être exclus. Les porteurs inactifs ou asymptomatiques de l'hépatite B traités et stables et répondant aux critères d'ADN du VHB ≤500 UI/mL ou ≤2500 copies/mL sont éligibles à l'inclusion. Les sujets guéris de l'hépatite C qui sont positifs pour les anticorps anti-VHC et négatifs pour l'ARN du VHC sont éligibles à l'inclusion. (11) Sujets nécessitant un traitement systémique par glucocorticoïdes (>10 mg/jour de prednisone ou dose équivalente) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la randomisation. Les exceptions suivantes s'appliquent :
a. Les corticostéroïdes inhalés, ophtalmiques ou topiques sont autorisés s'il n'y a pas de maladie auto-immune active.
b. Les corticostéroïdes sont utilisés comme prétraitement pour les réactions liées à la perfusion ou les réactions allergiques (par exemple, médicament avant les scanners TDM).
(12) Femmes enceintes ou allaitantes (13) Patients atteints de comorbidités actuellement non contrôlées, telles que cirrhose décompensée, syndrome néphrotique, hyperglycémie non contrôlée, troubles métaboliques non contrôlés, maladie ulcéreuse peptique ou gastrite sévère active, tendance hémorragique sévère ou troubles de la coagulation.
(14) Patients présentant des allergies connues à un composant du médicament à l'étude (oxaliplatine, capécitabine, QL1706) ; des antécédents de réactions allergiques graves à d'autres anticorps monoclonaux ou bispécifiques ; ou des allergies connues à de multiples substances ou des maladies allergiques graves.
(15) Patients ayant reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la randomisation ou prévoyant de recevoir un vaccin vivant pendant la période de l'étude.
(16) Patients présentant une déficience cognitive ou des troubles mentaux comorbides graves, ou ceux jugés par l'investigateur comme ayant une mauvaise observance à la chimiothérapie ; ou autres cas jugés par l'investigateur comme inappropriés pour la participation à des essais cliniques.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Groupe A
Les patients du groupe A ont reçu une radiothérapie, une chimiothérapie et une immunothérapie.
Pendant la première semaine de radiothérapie, ils ont reçu un cycle de chimioradiothérapie concomitante CAPOX.
Deux semaines après la fin de la radiothérapie, ils ont poursuivi avec quatre cycles de CAPOX combinés à l'immunothérapie QL1706.
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Chimiothérapie néoadjuvante + radiothérapie + immunothérapie : Radiothérapie pelvienne (IMRT), 36 Gy/12 fractions/3 semaines ; un complément de radiothérapie adaptative de 5-6 Gy/2 fractions est autorisé pour les lésions résiduelles.
Pendant la première semaine de radiothérapie, un cycle de chimiothérapie concomitante selon le schéma CAPOX est administré (oxaliplatine, 100 mg/m², J1, perfusion IV ; capécitabine, 850 mg/m², BID, oral les jours de radiothérapie).
Deux semaines après la radiothérapie, quatre cycles d'immunothérapie combinée à la chimiothérapie selon le schéma IT-CAPOX sont poursuivis (épalolépipodophylle (QL1706) 5 mg/kg, J1, perfusion IV ; oxaliplatine, 130 mg/m², J1, perfusion IV ; capécitabine, 1000 mg/m², BID, PO, J1-14, toutes les 3 semaines).
Deux à trois semaines après la fin de l'immunothérapie et de la chimiothérapie, une évaluation complète de suivi de l'efficacité est réalisée, et un traitement chirurgical est planifié.
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Expérimental: Groupe B
Les patients du groupe B ont reçu une radiothérapie et une chimiothérapie.
Après avoir terminé la radiothérapie et la chimiothérapie concomitantes, ils se sont reposés pendant 2 à 3 semaines avant de terminer 3 cycles de chimiothérapie de consolidation par CAPOX.
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Chimiothérapie néoadjuvante concomitante à la radiothérapie : Radiothérapie pelvienne, IMRT 45-50,4 Gy/25-28 F, pour un total de 5-6 semaines.
Pendant la radiothérapie, administrer de la capécitabine orale en chimiothérapie concomitante (capécitabine, 850 mg/m², BID, par voie orale le jour de la radiothérapie).
Après la radiothérapie, repos de 2-3 semaines, puis compléter 3 cycles de chimiothérapie de consolidation CAPOX (oxaliplatine, 130 mg/m², J1, perfusion IV ; capécitabine, 1000 mg/m², BID, PO, J1-14, toutes les 3 semaines).
2-3 semaines après la fin de la chimiothérapie de consolidation, réaliser une évaluation complète du suivi de l'efficacité, et un traitement chirurgical est prévu.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Réponse complète (CR)
Délai: 1 an
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Réponse complète: Réponse complète pathologique et réponse complète clinique
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1 an
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de résection R0
Délai: 1 an
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La proportion de patients chirurgicaux qui atteignent une résection R0.
Résection R0: Toute maladie brute a été supprimée et l'examen microscopique révèle toutes les marges chirurgicales exemptes de tumeur.
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1 an
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Taux de préservation des organes (OPR)
Délai: 1 an
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Le taux de préservation des organes à 1 an est le pourcentage de patients atteignant une réponse clinique complète (CCR) ou une réponse clinique presque complète (quasi-CCR) après une thérapie néoadjuvante, qui a ensuite procédé à une gestion non chirurgicale ou à une excision locale, a été surveillée sous une stratégie de surveillance et d'attente ou pendant un an après la résection post-locale sans subir une chirurgie radicale.
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1 an
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Survie sans maladie (SSM)
Délai: 3 ans
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La DFS est définie comme le temps entre la randomisation et la première occurrence de l'un des événements suivants : Progression tumorale par imagerie selon RECIST 1.1, Récidive tumorale (locale ou à distance), confirmée par imagerie ou biopsie, pour les patients sans tumeur résiduelle après chirurgie, Décès quelle qu'en soit la cause. Note : Un second cancer primitif n'est pas considéré comme un événement de DFS. |
3 ans
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Survie globale (SG)
Délai: 3 ans
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L'intervalle de temps entre la date de randomisation et la date du décès.
Si le patient est encore en vie, le délai jusqu'au dernier suivi est considéré comme la période de survie globale.
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3 ans
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Incidence des événements indésirables
Délai: Pendant la chimioradiothérapie néoadjuvante combinée à l'immunothérapie, en moyenne 6 mois
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Évalué selon les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables version 4.0.
Les taux globaux d'événements indésirables et les taux d'événements indésirables liés à l'immunité seront comparés entre les groupes de traitement à l'aide du test du Chi-carré ou du test exact de Fisher, selon le cas. |
Pendant la chimioradiothérapie néoadjuvante combinée à l'immunothérapie, en moyenne 6 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
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Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
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Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 2025056
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