Radioterapia più CAPOX, e Iparomlimab e Tuvonralimab (QL1706) come terapia neoadiuvante per il LARC

Criteri di inclusione:

• (1) Il paziente ha una diagnosi istologica di adenocarcinoma rettale. (2) Età ≥18 anni, <75 anni (3) Punteggio dello stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1 (4) Stadio AJCC del cancro rettale: cT3-4N0M0 o TanyN1-2M0 (5) Il margine inferiore del tumore rettale è ≤10 cm dall'ano. (6) Almeno una lesione valutabile in base alla valutazione RECIST 1.1. (7) I soggetti devono avere riserve adeguate di midollo osseo e funzionalità epatica e renale:

  • Neutrofili ≥1.5×10⁹/L, piastrine ≥75×10⁹/L ed emoglobina ≥9 g/dL

    • Bilirubina totale ≤1.5×Limite superiore del normale (UNL); ASAT (SGOT) e/o ALAT (SGPT) ≤2.5×UNL (≤5×UNL in caso di metastasi epatica); fosfatasi alcalina ≤2.5×UNL (≤5×UNL in caso di metastasi epatica, ≤10×UNL in caso di metastasi ossea); LDH <1500 U/L

      • Clearance della creatinina (calcolata secondo la formula di Cockcroft e Gault) >60 mL/min o creatinina sierica ≤1.5×UNL; (8) Partecipare volontariamente a questo studio e firmare il modulo di consenso informato

Criteri di esclusione:

• (1) L'esame istopatologico conferma la presenza di altri tipi patologici, come carcinoma a cellule squamose, carcinoma indifferenziato, carcinoma neuroendocrino, ecc.

  (2) L'esame patologico conferma microsatellite altamente instabile dMMR/msi-H (3) Presenza di ostruzione intestinale, perforazione intestinale, sanguinamento o altre condizioni che richiedono intervento chirurgico d'urgenza (4) Storia di radioterapia pelvica (5) Tumori maligni concomitanti (escluso carcinoma cervicale in situ curato da più di 2 anni) (6) Aver ricevuto qualsiasi altro trattamento antitumorale (chemioterapia, radioterapia, chirurgia, terapia mirata, immunoterapia) o aver partecipato ad altri studi clinici con nuovi farmaci nelle ultime 4 settimane (7) Presenza delle seguenti malattie cardiovascolari e cerebrovascolari o rischi:

  1. Infarto miocardico, angina instabile, ictus cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, ischemia miocardica acuta o persistente, insufficienza cardiaca sintomatica (Classe 2 o superiore secondo la classificazione funzionale della New York Heart Association) entro 6 mesi prima della randomizzazione, aritmia sintomatica o scarsamente controllata
  2. 3 anni prima del primo utilizzo del farmaco a. Storia di embolia polmonare o altra grave tromboembolia nell'ultimo mese
  3. Presenza di aneurisma aortico, aneurisma da dissezione aortica, stenosi dell'arteria carotide interna o altre malattie vascolari maggiori che possano mettere a rischio la vita o richiedere intervento chirurgico negli ultimi 6 mesi
  4. Storia di miocardite o cardiomiopatia o esame attuale che suggerisca miocardite
  5. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%
  6. Blocco di branca sinistra completo, blocco atrioventricolare di terzo grado (8) Malattia autoimmune attiva che richiede trattamento sistemico entro 2 anni prima dell'inizio del trattamento dello studio, o una malattia autoimmune che lo sperimentatore giudica possa recidivare o per la quale è pianificato un trattamento. Sono esclusi:
  1. Malattie della pelle che non richiedono trattamento sistemico (es. vitiligine, alopecia, psoriasi o eczema)
  2. Ipotiroidismo causato da tiroidite autoimmune che richiede solo dosi stabili di terapia ormonale sostitutiva
  3. Diabete di tipo I che richiede solo dosi stabili di terapia insulinica sostitutiva
  4. Asma infantile completamente risolto e che non richiede intervento in età adulta
  5. Lo sperimentatore determina che la malattia non si ripresenterà senza fattori scatenanti esterni (9) Tubercolosi polmonare attiva nota o sospetta (10) Soggetti con epatite B attiva, portatori inattivi o asintomatici del virus dell'epatite B (HBV) (HBsAg positivo) con HBV DNA > 500 IU/mL o > 2500 copie/mL), e soggetti con epatite C attiva devono essere esclusi. Portatori inattivi o asintomatici di epatite B che sono trattati e stabili e soddisfano i criteri di HBV DNA ≤500 IU/mL o ≤2500 copie/mL sono idonei per l'arruolamento. Soggetti con epatite C guarita che sono HCVAb positivi e HCV RNA negativi sono idonei per l'arruolamento. (11) Soggetti che richiedono trattamento sistemico con glucocorticoidi (>10 mg/giorno di prednisone o dose equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della randomizzazione. Sono previste le seguenti eccezioni:

  a. Sono consentiti corticosteroidi inalatori, oftalmici o topici se non c'è una malattia autoimmune attiva.

  b. I corticosteroidi sono utilizzati come pretrattamento per reazioni correlate all'infusione o reazioni allergiche (es. farmaco prima di scansioni TC).

  (12) Donne in gravidanza o allattamento (13) Pazienti con comorbidità attualmente non controllate, come cirrosi scompensata, sindrome nefrosica, iperglicemia non controllata, disturbi metabolici non controllati, grave malattia peptica ulcerosa o gastrite attiva, grave tendenza emorragica o disturbi della coagulazione.

  (14) Pazienti con allergie note a qualsiasi componente del farmaco in studio (oxaliplatino, capecitabina, QL1706); una storia di reazioni allergiche gravi ad altri anticorpi monoclonali o bispecifici; o allergie note a più sostanze o gravi malattie allergiche.

  (15) Pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della randomizzazione o che pianificano di ricevere un vaccino vivo durante il periodo di studio.

  (16) Pazienti con compromissione cognitiva o gravi disturbi mentali concomitanti, o quelli ritenuti dallo sperimentatore con scarsa aderenza alla chemioterapia; o altri casi ritenuti non idonei per la partecipazione a studi clinici dallo sperimentatore.