Лучевая терапия плюс CAPOX, и ипаромлимаб и тувонралимаб (QL1706) в качестве неоадъювантной терапии для LARC

Критерии включения:

• (1) Пациент гистологически диагностирован с аденокарциномой прямой кишки. (2) Возраст ≥18 лет, <75 лет (3) Шкала функционального статуса Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1 (4) Стадия рака прямой кишки по AJCC: cT3-4N0M0 или TлюбаяN1-2M0 (5) Нижний край опухоли прямой кишки находится на расстоянии ≤10 см от анального отверстия. (6) Наличие по крайней мере одного оцениваемого очага по критериям RECIST 1.1. (7) У субъектов должен быть адекватный резерв костного мозга, печени и почек:

  • Нейтрофилы ≥1.5×10⁹/л, тромбоциты ≥75×10⁹/л, гемоглобин ≥9 г/дл

    • Общий билирубин ≤1.5×Верхний предел нормы (ВПН); АСТ (СГОТ) и/или АЛТ (СГПТ) ≤2.5×ВПН (≤5×ВПН при наличии метастазов в печени); щелочная фосфатаза ≤2.5×ВПН (≤5×ВПН при наличии метастазов в печени, ≤10×ВПН при наличии метастазов в костях); ЛДГ <1500 Ед/л

      • Клиренс креатинина (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта) >60 мл/мин или сывороточный креатинин ≤1.5×ВПН; (8) Добровольное участие в данном исследовании и подписание информированного согласия

Критерии исключения:

• (1) Гистопатологическое исследование подтверждает наличие других патологических типов, таких как плоскоклеточный рак, недифференцированный рак, нейроэндокринная карцинома и т.д.

  (2) Патологическое исследование подтверждает высокую микросателлитную нестабильность dMMR/msi-H (3) Наличие кишечной непроходимости, перфорации кишечника, кровотечения или других состояний, требующих экстренного хирургического вмешательства (4) Анамнез лучевой терапии таза (5) Сопутствующие злокачественные опухоли (за исключением излеченного более 2 лет назад рака шейки матки in situ) (6) Получение любого другого противоопухолевого лечения (химиотерапия, лучевая терапия, хирургическое вмешательство, таргетная терапия, иммунотерапия) или участие в других клинических испытаниях новых препаратов в течение последних 4 недель (7) Наличие следующих сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний или рисков:

  1. Инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, цереброваскулярный инсульт, транзиторная ишемическая атака, острая или персистирующая ишемия миокарда, симптоматическая сердечная недостаточность (класс 2 или выше по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) в течение 6 месяцев до рандомизации, симптоматическая или плохо контролируемая аритмия
  2. За 3 года до первого применения препарата а. Анамнез тромбоэмболии легочной артерии или других серьезных тромбоэмболий в течение последнего месяца
  3. Наличие аневризмы аорты, расслаивающей аневризмы аорты, стеноза внутренней сонной артерии или других серьезных сосудистых заболеваний, которые могут угрожать жизни или требуют хирургического вмешательства в течение последних 6 месяцев
  4. Анамнез миокардита или кардиомиопатии или текущее обследование указывает на миокардит
  5. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%
  6. Полная блокада левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада третьей степени (8) Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение 2 лет до начала лечения в исследовании, или аутоиммунное заболевание, которое, по мнению исследователя, может рецидивировать или для которого запланировано лечение. Исключаются следующие:
  1. Кожные заболевания, не требующие системного лечения (например, витилиго, алопеция, псориаз или экзема)
  2. Гипотиреоз, вызванный аутоиммунным тиреоидитом, требующий только стабильных доз заместительной гормональной терапии
  3. Сахарный диабет 1 типа, требующий только стабильных доз заместительной инсулинотерапии
  4. Детская астма, полностью разрешившаяся и не требующая вмешательства во взрослом возрасте
  5. Исследователь определяет, что заболевание не рецидивирует без внешних провоцирующих факторов (9) Известный или подозреваемый активный туберкулез легких (10) Субъекты с активным гепатитом B, неактивные или бессимптомные носители вируса гепатита B (HBsAg положительные) с ДНК HBV > 500 МЕ/мл или > 2500 копий/мл), а также субъекты с активным гепатитом C должны быть исключены. Неактивные или бессимптомные носители гепатита B, получающие лечение и стабильные, соответствующие критериям ДНК HBV ≤500 МЕ/мл или ≤2500 копий/мл, могут быть включены. Субъекты с излеченным гепатитом C, которые являются HCVAb положительными и HCV RNA отрицательными, могут быть включены. (11) Субъекты, которым требовалось системное лечение глюкокортикоидами (>10 мг/день преднизолона или эквивалентная доза) или другими иммуносупрессивными препаратами в течение 14 дней до рандомизации. Исключения составляют:

  a. Ингаляционные, глазные или местные кортикостероиды разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.

  b. Кортикостероиды используются в качестве премедикации для инфузионных реакций или аллергических реакций (например, медикаментозная подготовка перед КТ-сканированием).

  (12) Беременные или кормящие женщины (13) Пациенты с в настоящее время неконтролируемыми сопутствующими заболеваниями, такими как декомпенсированный цирроз печени, нефротический синдром, неконтролируемая гипергликемия, неконтролируемые метаболические нарушения, тяжелая активная язвенная болезнь желудка или гастрит, тяжелая склонность к кровотечениям или нарушения свертываемости крови.

  (14) Пациенты с известной аллергией на любой компонент исследуемого препарата (оксалиплатин, капецитабин, QL1706); анамнез тяжелых аллергических реакций на другие моноклональные или биспецифические антитела; или известная аллергия на множество веществ или тяжелые аллергические заболевания.

  (15) Пациенты, получившие живую вакцину в течение 30 дней до рандомизации или планирующие получить живую вакцину в период исследования.

  (16) Пациенты с когнитивными нарушениями или тяжелыми сопутствующими психическими расстройствами, или те, кого исследователь считает имеющими плохую приверженность к химиотерапии; или другие случаи, которые исследователь считает неподходящими для участия в клинических испытаниях.