Radioterapie plus CAPOX, a Iparomlimab a Tuvonralimab (QL1706) jako neoadjuvantní terapie pro LARC

Kritéria zařazení:

• (1) Pacient má histologicky potvrzený rektální adenokarcinom. (2) Věk ≥18 let, <75 let (3) Skóre výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (4) AJCC stadium rektálního karcinomu: cT3-4N0M0 nebo TjakékoliN1-2M0 (5) Dolní okraj rektálního nádoru je ≤10 cm od řitního otvoru. (6) Alespoň jedno hodnotitelné ložisko podle hodnocení RECIST 1.1. (7) Subjekty by měly mít adekvátní rezervy kostní dřeně a funkce jater a ledvin:

  • Neutrofily ≥1,5×10⁹/L, trombocyty ≥75×10⁹/L a hemoglobin ≥9 g/dL

    • Celkový bilirubin ≤1,5×horní hranice normálu (HHN); ASAT (SGOT) a/nebo ALAT (SGPT) ≤2,5×HHN (≤5×HHN v případě jaterních metastáz); alkalická fosfatáza ≤2,5×HHN (≤5×HHN v případě jaterních metastáz, ≤10×HHN v případě kostních metastáz); LDH <1500 U/L

      • Klírens kreatininu (vypočtený podle vzorce Cockcroft a Gault) >60 ml/min nebo sérový kreatinin ≤1,5×HHN; (8) Dobrovolná účast v této studii a podepsání informovaného souhlasu

Kritéria vyloučení:

• (1) Histopatologické vyšetření potvrdí přítomnost jiných patologických typů, jako je dlaždicobuněčný karcinom, nediferencovaný karcinom, neuroendokrinní karcinom atd.

  (2) Patologické vyšetření potvrdí mikrosatelitovou vysoce nestabilní dMMR/msi-H (3) Přítomnost střevní obstrukce, perforace střeva, krvácení nebo jiných stavů vyžadujících urgentní chirurgický zákrok (4) Anamnéza pánevní radioterapie (5) Souběžné maligní nádory (s výjimkou cervikálního karcinomu in situ vyléčeného déle než 2 roky) (6) Příjem jakékoli jiné protinádorové léčby (chemoterapie, radioterapie, chirurgie, cílená terapie, imunoterapie) nebo účast v jiných klinických studiích nových léčiv v posledních 4 týdnech (7) Přítomnost následujících kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních onemocnění nebo rizik:

  1. Infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, cévní mozková příhoda, přechodná ischemická ataka, akutní nebo perzistující ischemie myokardu, symptomatické srdeční selhání (stupeň 2 nebo vyšší podle funkční klasifikace New York Heart Association) v průběhu 6 měsíců před randomizací, symptomatické nebo špatně kontrolované arytmie
  2. 3 roky před prvním použitím léku a. Anamnéza plicní embolie nebo jiné závažné tromboembolie v posledním měsíci
  3. Přítomnost aneuryzmatu aorty, disekčního aneuryzmatu aorty, stenózy vnitřní krkavice nebo jiných závažných cévních onemocnění, která mohou ohrozit život nebo vyžadovat chirurgický zákrok v posledních 6 měsících
  4. Anamnéza myokarditidy nebo kardiomyopatie nebo současné vyšetření naznačuje myokarditidu
  5. Ejekční frakce levé komory (LVEF) <50%
  6. Kompletní blokáda levého Tawarova raménka, atrioventrikulární blok třetího stupně (8) Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu v průběhu 2 let před zahájením studie, nebo autoimunitní onemocnění, u kterého vyšetřovatel usoudí, že může dojít k relapsu nebo je plánována léčba. Následující jsou vyloučeny:
  1. Kožní onemocnění, která nevyžadují systémovou léčbu (např. vitiligo, alopecie, psoriáza nebo ekzém)
  2. Hypotyreóza způsobená autoimunitní tyreoiditidou, která vyžaduje pouze stabilní dávky hormonální substituční terapie
  3. Cukrovka 1. typu, která vyžaduje pouze stabilní dávky inzulinové substituční terapie
  4. Dětské astma, které se kompletně vyléčilo a v dospělosti nevyžaduje intervenci
  5. Vyšetřovatel určí, že onemocnění se bez vnějších spouštěčů nevrátí (9) Známá nebo podezření na aktivní plicní tuberkulózu (10) Subjekty s aktivní hepatitidou B, neaktivní nebo asymptomatičtí nosiči viru hepatitidy B (HBV) (HBsAg pozitivní) s HBV DNA > 500 IU/ml nebo > 2500 kopií/ml) a subjekty s aktivní hepatitidou C by měly být vyloučeny. Neaktivní nebo asymptomatičtí nosiči hepatitidy B, kteří jsou léčeni a stabilní a splňují kritéria HBV DNA ≤500 IU/ml nebo ≤2500 kopií/ml, jsou způsobilí k zařazení. Subjekty s vyléčenou hepatitidou C, které jsou HCVAb pozitivní a HCV RNA negativní, jsou způsobilé k zařazení. (11) Subjekty, které vyžadují systémovou léčbu glukokortikoidy (>10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávka) nebo jinými imunosupresivními léky v průběhu 14 dnů před randomizací. Následující jsou výjimky:

  a. Inhalační, oční nebo lokální kortikosteroidy jsou povoleny, pokud není přítomno aktivní autoimunitní onemocnění.

  b. Kortikosteroidy se používají jako premedikace pro infuzní reakce nebo alergické reakce (např. medikace před CT vyšetřením).

  (12) Těhotné nebo kojící ženy (13) Pacienti s aktuálně nekontrolovanými přidruženými onemocněními, jako je dekompenzovaná cirhóza, nefrotický syndrom, nekontrolovaná hyperglykémie, nekontrolované metabolické poruchy, závažné aktivní peptické vředové onemocnění nebo gastritida, závažná krvácivá tendence nebo poruchy srážlivosti.

  (14) Pacienti se známou alergií na jakoukoli složku studijního léku (oxaliplatin, kapecitabin, QL1706); anamnézou závažných alergických reakcí na jiné monoklonální nebo bispecifické protilátky; nebo známou alergií na více látek nebo závažnými alergickými onemocněními.

  (15) Pacienti, kteří obdrželi živou vakcínu v průběhu 30 dnů před randomizací nebo kteří plánují přijmout živou vakcínu v průběhu studie.

  (16) Pacienti s kognitivní poruchou nebo závažnými přidruženými duševními poruchami, nebo ti, které vyšetřovatel považuje za pacienty s nízkou adherencí k chemoterapii; nebo jiné případy, které vyšetřovatel považuje za nevhodné pro účast v klinických studiích.