Radioterapia mais CAPOX, e Iparomlimab e Tuvonralimab (QL1706) como Terapia Neoadjuvante para LARC

Critérios de Inclusão:

• (1) O doente é diagnosticado histologicamente com adenocarcinoma retal. (2) Idade ≥18 anos, <75 anos (3) Estado funcional do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) com pontuação de 0-1 (4) Estádio AJCC do cancro retal: cT3-4N0M0 ou TqualquerN1-2M0 (5) A margem inferior do tumor retal está ≥10cm do ânus. (6) Pelo menos uma lesão avaliável com base na avaliação RECIST 1.1. (7) Os sujeitos devem ter reservas adequadas de medula óssea e função hepática e renal:

  • Neutrófilos ≥1.5×10⁹/L, plaquetas ≥75×10⁹/L e hemoglobina ≥9 g/dL

    • Bilirrubina total ≤1.5×Limite Superior do Normal (LSN); ASAT (SGOT) e/ou ALAT (SGPT) ≤2.5×LSN (≤5×LSN se ocorrer metástase hepática); fosfatase alcalina ≤2.5×LSN (≤5×LSN se ocorrer metástase hepática, ≤10×LSN se ocorrer metástase óssea); LDH <1500 U/L

      • Clearance de creatinina (calculado de acordo com a fórmula de Cockcroft e Gault) >60 mL/min ou creatinina sérica ≤1.5×LSN; (8) Participar voluntariamente neste estudo e assinar o formulário de consentimento informado

Critérios de Exclusão:

• (1) O exame histopatológico confirma a presença de outros tipos patológicos, como carcinoma de células escamosas, carcinoma indiferenciado, carcinoma neuroendócrino, etc.

  (2) O exame patológico confirma instabilidade de microssatélites altamente instável dMMR/msi-H (3) Presença de obstrução intestinal, perfuração intestinal, hemorragia ou outras condições que exijam cirurgia de emergência (4) Histórico de radioterapia pélvica (5) Comorbilidade de tumores malignos (excluindo carcinoma in situ do colo do útero curado há mais de 2 anos) (6) Receber qualquer outro tratamento antitumoral (quimioterapia, radioterapia, cirurgia, terapia dirigida, imunoterapia) ou participar noutros ensaios clínicos de novos medicamentos nas últimas 4 semanas (7) Presença das seguintes doenças ou riscos cardiovasculares e cerebrovasculares:

  1. Enfarte do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral, ataque isquémico transitório, isquemia miocárdica aguda ou persistente, insuficiência cardíaca sintomática (Classe 2 ou superior determinada pela classificação funcional da New York Heart Association) nos 6 meses anteriores à randomização, arritmia sintomática ou mal controlada
  2. 3 anos antes da primeira utilização do fármaco a. Histórico de embolia pulmonar ou outro tromboembolismo grave no último mês
  3. Presença de aneurisma da aorta, aneurisma de dissecção da aorta, estenose da artéria carótida interna ou outras doenças vasculares maiores que possam colocar a vida em perigo ou exigir cirurgia nos últimos 6 meses
  4. Histórico de miocardite ou cardiomiopatia ou exame atual sugere miocardite
  5. Fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) <50%
  6. Bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular de terceiro grau (8) Doença autoimune ativa que exija tratamento sistémico nos 2 anos anteriores ao início do tratamento do estudo, ou uma doença autoimune que o investigador considere que possa recidivar ou esteja planeada para tratamento. Os seguintes são excluídos:
  1. Doenças de pele que não exigem tratamento sistémico (ex., vitiligo, alopecia, psoríase ou eczema)
  2. Hipotireoidismo causado por tiroidite autoimune que exija apenas doses estáveis de terapia de substituição hormonal
  3. Diabetes tipo I que exija apenas doses estáveis de terapia de substituição de insulina
  4. Asma infantil que tenha resolvido completamente e não exija intervenção na idade adulta
  5. O investigador determina que a doença não recidivará sem fatores desencadeantes externos (9) Tuberculose pulmonar ativa conhecida ou suspeita (10) Sujeitos com hepatite B ativa, portadores inativos ou assintomáticos do vírus da hepatite B (VHB) (HBsAg positivo) com DNA do VHB > 500 UI/mL ou > 2500 cópias/mL), e sujeitos com hepatite C ativa devem ser excluídos. Portadores inativos ou assintomáticos de hepatite B que são tratados e estáveis e cumprem os critérios de DNA do VHB ≤500 UI/mL ou ≤2500 cópias/mL são elegíveis para inscrição. Sujeitos com hepatite C curada que são HCVAb positivo e RNA do VHC negativo são elegíveis para inscrição. (11) Sujeitos que exijam tratamento sistémico com glucocorticoides (>10 mg/dia de prednisona ou dose equivalente) ou outros fármacos imunossupressores nos 14 dias anteriores à randomização. As seguintes são exceções:

  a. Corticosteroides inalados, oftálmicos ou tópicos são permitidos se não houver doença autoimune ativa.

  b. Corticosteroides são utilizados como pré-tratamento para reações relacionadas com infusão ou reações alérgicas (ex., medicação antes de tomografias computadorizadas).

  (12) Mulheres grávidas ou a amamentar (13) Doentes com comorbilidades atualmente não controladas, como cirrose descompensada, síndrome nefrótica, hiperglicemia não controlada, distúrbios metabólicos não controlados, doença ulcerosa péptica ativa grave ou gastrite, tendência hemorrágica grave ou distúrbios de coagulação.

  (14) Doentes com alergias conhecidas a qualquer componente do medicamento do estudo (oxaliplatina, capecitabina, QL1706); um histórico de reações alérgicas graves a outros anticorpos monoclonais ou biespecíficos; ou alergias conhecidas a múltiplas substâncias ou doenças alérgicas graves.

  (15) Doentes que receberam uma vacina viva nos 30 dias anteriores à randomização ou que planeiam receber uma vacina viva durante o período do estudo.

  (16) Doentes com comprometimento cognitivo ou distúrbios mentais comórbidos graves, ou aqueles considerados pelo investigador como tendo má adesão à quimioterapia; ou outros casos considerados inadequados para participação em ensaios clínicos pelo investigador.