评估GLP-1受体激动剂联合全周期新辅助疗法在直肠癌中的影响

这项II期多中心、开放标签随机对照试验旨在确定在标准全量新辅助治疗（TNT）基础上添加GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）是否能改善局部晚期直肠癌（LARC）的肿瘤学结局。 我们将评估通过GLP-1RA进行的代谢调节是否能提高病理完全缓解（pCR）率、加速循环肿瘤DNA（ctDNA）清除并降低复发风险。 次要结局包括毒性特征、手术参数及结果、ctDNA动态变化以及2年无病生存（DFS）和总生存（OS）。 通过将创新代谢疗法与生物标志物驱动的监测相结合，本研究开创了LARC管理中的精准肿瘤学方法。

免疫代谢指支持免疫细胞功能的生物能量和生物合成过程。 肥胖显著改变这种代谢编程。 肥胖对癌症发生和进展有重要影响，部分原因在于其对肿瘤微环境（TME）和免疫代谢的影响。 理解这种关联是癌症生物学的关键，也能为治疗策略提供信息。 肥胖诱导的TME改变有许多后果，包括免疫抑制、肿瘤进展加速、转移以及对免疫疗法的抵抗。

肥胖与13种不同癌症（包括结直肠癌）的发病风险增加相关。1 机制复杂，但全身性炎症升高和免疫失调是主要因素。 新兴证据开始显示GLP-1疗法在癌症治疗中的潜在益处；由于这类药物能改善肥胖，它们可能也有助于改善癌症结局。 在一项为期15年随访的大型回顾性队列研究中，使用GLP-1药物与13种肥胖相关癌症中的10种风险显著降低相关。1 从机制上讲，这种降低的原因尚不清楚，但炎症减少和免疫失调可能是降低风险的关键因素。

我们的研究组已广泛记录肥胖对免疫系统（包括抗癌免疫力）的有害影响。 此外，我们提供了临床和实验证据，表明GLP-1疗法能减少炎症，并可显著增强抗肿瘤免疫细胞群。 在本研究中，我们将精确评估两种特定干预措施——TNT联合GLP-1 RA（干预组）或单独TNT（对照组）——对III期直肠癌患者全身炎症特征和循环/肿瘤免疫表型的影响。

基于GLP-1的治疗最初为2型糖尿病和肥胖开发，现因其对免疫代谢甚至癌症治疗的潜在影响而受到关注。 GLP-1治疗与免疫代谢存在直接联系，GLP通过减少炎症和改善全身代谢来增强免疫适应性。 一些研究还表明，GLP治疗也能通过降低瘦素和胰岛素水平、减少促肿瘤信号传导和降低TME中的免疫抑制细胞来间接调节TME。 值得注意的是，不同癌症可能基于免疫浸润的复杂性、组成和水平对GLP-1调节有不同的反应。 在当前研究中，我们将分析试验入组的III期直肠癌患者中，两种定义干预措施（TNT + GLP-1 RA（干预组）或单独TNT（对照组））下复杂TME中的代谢谱和炎症谱。

GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs），如司美格鲁肽，已证明对肥胖个体有显著的减重效果。 在STEP 1试验中，68周内司美格鲁肽导致平均体重减轻14.9%，而安慰剂组为2.4%。 近期流行病学数据也表明GLP-1 RA使用与肥胖相关癌症（包括结直肠癌）发病率降低相关。 3 此外，GLP-1 RAs可能具有抗炎和代谢效应，这在癌症治疗背景下可能有益。

全量新辅助治疗（TNT）越来越多地用于管理局部晚期直肠癌（LARC），以提高病理完全缓解（pCR）率、促进手术降期并支持器官保留。 本试验旨在确定，对于BMI≥30且患有LARC的患者，GLP-1 RAs联合TNT与单独TNT相比是否能带来有意义的减重和更好的肿瘤学结局。