Ocena wpływu agonistów receptora GLP-1 w połączeniu z całkowitą terapią neoadjuwantową w raku odbytnicy

To wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane badanie kliniczne II fazy ma na celu określenie, czy dodanie agonisty receptora GLP-1 (GLP-1RA) do standardowej Całkowitej Terapii Neoadjuwantowej (TNT) poprawia wyniki onkologiczne w miejscowo zaawansowanym raku odbytnicy (LARC). Ocenimy, czy modulacja metaboliczna za pomocą GLP-1RA zwiększa wskaźniki patologicznej całkowitej odpowiedzi (pCR), przyspiesza eliminację krążącego DNA nowotworowego (ctDNA) i zmniejsza ryzyko nawrotu. Wtórne punkty końcowe obejmują profile toksyczności, parametry i wyniki chirurgiczne, dynamikę ctDNA oraz 2-letnie przeżycie wolne od choroby (DFS) i całkowite przeżycie (OS). Łącząc innowacyjną terapię metaboliczną z monitorowaniem opartym na biomarkerach, to badanie wprowadza podejście precyzyjnej onkologii w leczeniu LARC.

Metabolizm immunologiczny odnosi się do procesów bioenergetycznych i biosyntetycznych wspierających funkcję komórek immunologicznych. Otyłość znacząco zmienia to programowanie metaboliczne. Otyłość ma znaczący wpływ na rozwój i progresję nowotworów, częściowo ze względu na jej wpływ na mikrośrodowisko guza (TME) i metabolizm immunologiczny. Zrozumienie tego związku jest kluczowe w biologii nowotworów i może również informować strategie terapeutyczne. Istnieje wiele konsekwencji zmian TME indukowanych otyłością, w tym immunosupresja, zwiększona progresja guza, przerzuty i oporność na immunoterapię.

Otyłość jest powiązana ze zwiększonym ryzykiem rozwoju 13 różnych nowotworów, w tym raka jelita grubego (CRC). 1 Mechanizmy są złożone, ale podwyższony ogólnoustrojowy stan zapalny i zaburzenia regulacji odporności są głównymi czynnikami. Pojawiające się dowody zaczynają wskazywać na potencjalne korzyści terapii GLP-1 w leczeniu nowotworów; ponieważ ta klasa leków poprawia otyłość, mogą one również pomóc w poprawie wyników onkologicznych. W dużym retrospektywnym badaniu kohortowym z 15-letnim okresem obserwacji, stosowanie leków GLP-1 wiązało się ze znaczną redukcją ryzyka w 10 z 13 nowotworów związanych z otyłością. 1 Mechanistycznie, przyczyny tej redukcji są nieznane, ale zmniejszenie stanu zapalnego i zaburzeń regulacji odporności są prawdopodobnie kluczowymi czynnikami obniżającymi to ryzyko.

Nasza grupa badawcza szczegółowo udokumentowała szkodliwe skutki otyłości dla układu odpornościowego, w tym jej wpływ na odporność przeciwnowotworową. Dodatkowo, dostarczyliśmy kliniczne i eksperymentalne dowody, że terapia GLP-1 zmniejsza stan zapalny i może znacząco zwiększyć populacje przeciwnowotworowych komórek odpornościowych. W tym badaniu precyzyjnie ocenimy wpływ dwóch konkretnych interwencji – TNT w połączeniu z GLP-1 RA (grupa interwencyjna) lub samego TNT (grupa kontrolna) – na ogólnoustrojowy profil zapalny i krążący/guzowy fenotyp immunologiczny w raku odbytnicy w stadium III.

Leczenie oparte na GLP-1, pierwotnie opracowane dla cukrzycy typu 2 i otyłości, obecnie zyskuje uwagę ze względu na potencjalny wpływ na metabolizm immunologiczny, a nawet terapię nowotworów. Istnieją bezpośrednie powiązania między leczeniem GLP-1 a metabolizmem immunologicznym, przy czym GLP zmniejsza stan zapalny i poprawia ogólnoustrojowy metabolizm, wzmacniając sprawność immunologiczną. Niektóre badania wykazały również, że leczenie GLP może również pośrednio modulować TME poprzez obniżenie poziomu leptyny i insuliny, redukując sygnalizację promującą wzrost guza i zmniejszając komórki immunosupresyjne w TME. Należy zauważyć, że różne nowotwory mogą reagować odmiennie na modulację GLP-1 w zależności od złożoności, składu i poziomu infiltracji immunologicznej. W tym obecnym badaniu scharakteryzujemy profile metaboliczne i zapalne w złożonym TME w ramach dwóch zdefiniowanych interwencji (TNT + GLP-1 RA (grupa interwencyjna) lub same TNT (grupa kontrolna)) u pacjentów z rakiem odbytnicy w stadium III włączonych do badania.

Agoniści receptora GLP-1 (GLP-1 RAs), takie jak semaglutyd, wykazały silne działanie w redukcji masy ciała u osób z otyłością. W badaniu STEP 1, semaglutyd doprowadził do średniej utraty masy ciała o 14,9%, w porównaniu do 2,4% z placebo, w ciągu 68 tygodni. Najnowsze dane epidemiologiczne również sugerują związek między stosowaniem GLP-1 RA a zmniejszoną częstością występowania nowotworów związanych z otyłością, w tym raka jelita grubego. 3 Dodatkowo, GLP-1 RAs mogą mieć działanie przeciwzapalne i metaboliczne, które mogą być korzystne w kontekście terapii nowotworów.

Całkowita terapia neoadjuwantowa (TNT) jest coraz częściej stosowana w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka odbytnicy (LARC) w celu poprawy wskaźników patologicznej całkowitej odpowiedzi (pCR), ułatwienia chirurgicznego zmniejszenia zaawansowania choroby i wsparcia zachowania narządu. To badanie ma na celu określenie, czy połączenie GLP-1 RA z TNT prowadzi do znaczącej utraty masy ciała i lepszych wyników onkologicznych w porównaniu z samym TNT u pacjentów z BMI ≥30 i LARC.