Hodnocení dopadu agonistů GLP-1 receptorů v kombinaci s totální neoadjuvantní terapií u karcinomu rekta

Tato multicentrická, otevřená, randomizovaná kontrolovaná studie fáze II si klade za cíl zjistit, zda přidání agonisty receptoru GLP-1 (GLP-1RA) ke standardní celkové neoadjuvantní terapii (TNT) zlepšuje onkologické výsledky u lokálně pokročilého karcinomu rekta (LARC). Budeme hodnotit, zda metabolická modulace prostřednictvím GLP-1RA zvyšuje míru patologické kompletní odpovědi (pCR), urychluje clearance cirkulující tumorové DNA (ctDNA) a snižuje riziko recidivy. Sekundární cíle zahrnují profily toxicity, chirurgické parametry a výsledky, dynamiku ctDNA a 2leté přežití bez onemocnění (DFS) a celkové přežití (OS). Kombinací inovativní metabolické terapie s monitorováním řízeným biomarkery tato studie zavádí přístup precizní onkologie do léčby LARC.

Imunitní metabolismus označuje bioenergetické a biosyntetické procesy, které podporují funkci imunitních buněk. Obezita tento metabolický program významně mění. Obezita má významný dopad na vývoj a progresi nádorového onemocnění, částečně kvůli jejím účinkům na nádorové mikroprostředí (TME) a imunitní metabolismus. Pochopení této souvislosti je klíčové v biologii nádorů a může také přispět k terapeutickým strategiím. Důsledky změn TME vyvolaných obezitou jsou četné, včetně imunitní suprese, zvýšené nádorové progrese, metastáz a rezistence k imunoterapii.

Obezita je spojena se zvýšeným rizikem vzniku 13 různých typů nádorů, včetně kolorektálního karcinomu. 1 Mechanismy jsou složité, ale zvýšený systémový zánět a deregulovaná imunita jsou hlavními faktory. Nové důkazy začínají ukazovat potenciální přínosy terapie GLP-1 v léčbě nádorů; protože tato třída léků zlepšuje obezitu, mohla by také pomoci zlepšit onkologické výsledky. Ve velké retrospektivní kohortové studii s 15letým sledováním bylo užívání léku GLP-1 spojeno s významným snížením rizika u 10 z 13 nádorů souvisejících s obezitou. 1 Mechanisticky jsou důvody tohoto snížení neznámé, ale snížený zánět a imunitní deregulace jsou pravděpodobně klíčovými faktory pro snížení tohoto rizika.

Naše výzkumná skupina podrobně zdokumentovala škodlivé účinky obezity na imunitní systém, včetně jejího dopadu na protinádorovou imunitu. Navíc jsme poskytli klinické a experimentální důkazy, že terapie GLP-1 snižuje zánět a může významně zvýšit populace protinádorových imunitních buněk. V této studii budeme přesně hodnotit účinky dvou specifických intervencí – buď TNT kombinovaná s GLP-1 RA (intervenční skupina), nebo pouze TNT (kontrolní skupina) – na systémový zánětlivý profil a cirkulující/nádorový imunitní fenotyp u karcinomu rekta stadia III.

Léčba založená na GLP-1, původně vyvinutá pro diabetes 2. typu a obezitu, nyní získává pozornost pro svůj potenciální dopad na imunitní metabolismus a dokonce i na léčbu nádorů. Byly prokázány přímé souvislosti mezi léčbou GLP-1 a imunitním metabolismem, přičemž GLP snižuje zánět a zlepšuje systémový metabolismus, čímž zlepšuje imunitní kondici. Některé studie také ukázaly, že léčba GLP může nepřímo modulovat TME snížením hladin leptinu a inzulínu, snížením nádor-podporující signalizace a snížením imunosupresivních buněk v TME. Je důležité poznamenat, že různé nádory mohou na modulaci GLP-1 reagovat odlišně v závislosti na složitosti, složení a úrovni imunitní infiltrace. V této současné studii budeme profilovat metabolické profily a zánětlivé profily v komplexním TME napříč dvěma definovanými intervencemi (buď TNT + GLP-1 RA (intervenční skupina), nebo pouze TNT (kontrolní skupina)) u pacientů s karcinomem rekta stadia III zařazených do studie.

Agonisté receptoru GLP-1 (GLP-1 RAs), jako je semaglutid, prokázaly silné účinky na úbytek hmotnosti u osob s obezitou. Ve studii STEP 1 vedl semaglutid k průměrnému úbytku hmotnosti o 14,9 %, ve srovnání s 2,4 % u placeba, po dobu 68 týdnů. Nedávné epidemiologické údaje také naznačují souvislost mezi užíváním GLP-1 RA a sníženým výskytem nádorů souvisejících s obezitou, včetně kolorektálního karcinomu. 3 Navíc mohou mít GLP-1 RAs protizánětlivé a metabolické účinky, které by mohly být prospěšné v kontextu léčby nádorů.

Celková neoadjuvantní terapie (TNT) se stále častěji používá při léčbě lokálně pokročilého karcinomu rekta (LARC) ke zlepšení míry patologické kompletní odpovědi (pCR), usnadnění chirurgického downstagingu a podpoře zachování orgánu. Tato studie si klade za cíl zjistit, zda kombinace GLP-1 RA s TNT vede k významnému úbytku hmotnosti a lepším onkologickým výsledkům ve srovnání s pouze TNT u pacientů s BMI ≥30 a LARC.