Avaliação do Impacto dos Agonistas dos Recetores de GLP-1 com Terapia Neoadjuvante Total no Cancro Retal

Este ensaio clínico de fase II multicêntrico, aberto e randomizado controlado visa determinar se a adição de um agonista do recetor GLP-1 (GLP-1RA) à Terapia Neoadjuvante Total (TNT) padrão melhora os resultados oncológicos no Cancro Retal Localmente Avançado (LARC). Vamos avaliar se a modulação metabólica através do GLP-1RA aumenta as taxas de resposta patológica completa (pCR), acelera a eliminação do ADN tumoral circulante (ctDNA) e reduz o risco de recidiva. Os resultados secundários incluem perfis de toxicidade, parâmetros e resultados cirúrgicos, dinâmica do ctDNA, e sobrevivência livre de doença (DFS) e sobrevivência global (OS) a 2 anos. Ao combinar uma terapia metabólica inovadora com monitorização orientada por biomarcadores, este estudo pioneiro uma abordagem de oncologia de precisão no tratamento do LARC.

A imunometabolismo refere-se aos processos bioenergéticos e biossintéticos que suportam a função das células imunitárias. A obesidade altera significativamente esta programação metabólica. A obesidade tem um impacto significativo no desenvolvimento e progressão do cancro, em parte devido aos seus efeitos no microambiente tumoral (TME) e no imunometabolismo. Compreender esta ligação é fundamental na biologia do cancro e também pode informar estratégias terapêuticas. Existem muitas consequências das alterações do TME induzidas pela obesidade, incluindo supressão imunitária, aumento da progressão tumoral, metástase e resistência à imunoterapia.

A obesidade está associada a um risco aumentado de desenvolver 13 tipos diferentes de cancro, incluindo o cancro colorretal (CRC). 1 Os mecanismos são complexos, mas a inflamação sistémica elevada e a imunidade desregulada são fatores importantes. Evidências emergentes começam a mostrar os potenciais benefícios das terapias com GLP-1 no tratamento do cancro; uma vez que esta classe de medicamentos melhora a obesidade, também podem ajudar a melhorar os resultados oncológicos. Num grande estudo de coorte retrospectivo com um seguimento de 15 anos, o uso de medicamentos GLP-1 foi associado a uma redução significativa do risco em 10 dos 13 cancros relacionados com a obesidade. 1 Mecanisticamente, as razões para esta redução são desconhecidas, mas a diminuição da inflamação e a desregulação imunitária são provavelmente fatores-chave na redução deste risco.

O nosso grupo de investigação documentou extensivamente os efeitos prejudiciais da obesidade no sistema imunitário, incluindo o seu impacto na imunidade anticancro. Além disso, fornecemos evidências clínicas e experimentais de que a terapia com GLP-1 reduz a inflamação e pode melhorar significativamente as populações de células imunitárias antitumorais. Neste estudo, vamos avaliar precisamente os efeitos de duas intervenções específicas—ou TNT combinada com GLP-1 RA (grupo de intervenção) ou TNT sozinha (grupo de controlo)—no perfil inflamatório sistémico e no fenótipo imunitário circulante/tumoral no cancro retal em estadio III.

Os tratamentos baseados em GLP-1, originalmente desenvolvidos para a diabetes tipo 2 e obesidade, estão agora a ganhar atenção pelo seu potencial impacto no imunometabolismo e até na terapia do cancro. Existem ligações diretas entre o tratamento com GLP-1 e o imunometabolismo, com o GLP a reduzir a inflamação e a melhorar o metabolismo sistémico, aumentando a aptidão imunitária. Alguns estudos também mostraram que o tratamento com GLP pode modular indiretamente o TME ao reduzir os níveis de leptina e insulina, diminuindo a sinalização promotora de tumor e reduzindo as células imunossupressoras no TME. É importante notar que diferentes cancros podem responder de forma diferente à modulação do GLP-1 com base na complexidade, composição e nível de infiltração imunitária. Neste estudo atual, vamos perfilar os perfis metabólicos e inflamatórios no complexo TME nas duas intervenções definidas (ou TNT + GLP-1 RA (grupo de intervenção) ou TNT sozinha (grupo de controlo)) nos doentes com cancro retal em estadio III inscritos no ensaio.

Os agonistas do recetor GLP-1 (GLP-1 RAs), como a semaglutida, demonstraram fortes efeitos na perda de peso em indivíduos com obesidade. No ensaio STEP 1, a semaglutida levou a uma perda de peso média de 14,9%, em comparação com 2,4% com placebo, ao longo de 68 semanas. Dados epidemiológicos recentes também sugerem uma ligação entre o uso de GLP-1 RA e uma incidência reduzida de cancros relacionados com a obesidade, incluindo o cancro colorretal. 3 Além disso, os GLP-1 RAs podem ter efeitos anti-inflamatórios e metabólicos que podem ser benéficos no contexto da terapia do cancro.

A terapia neoadjuvante total (TNT) é cada vez mais utilizada no tratamento do cancro retal localmente avançado (LARC) para melhorar as taxas de resposta patológica completa (pCR), facilitar a redução do estadio cirúrgico e apoiar a preservação do órgão. Este ensaio visa determinar se a combinação de GLP-1 RAs com TNT leva a uma perda de peso significativa e melhores resultados oncológicos em comparação com a TNT sozinha em doentes com IMC ≥30 e LARC.