Evaluatie van de impact van GLP-1-receptoragonisten bij totale neoadjuvante therapie bij rectumkanker

Deze fase II multicenter, open-label gerandomiseerde gecontroleerde studie heeft als doel te bepalen of het toevoegen van een GLP-1-receptoragonist (GLP-1RA) aan standaard Totale Neoadjuvante Therapie (TNT) de oncologische uitkomsten bij Lokaal Gevorderd Rectaal Carcinoom (LARC) verbetert. We zullen evalueren of metabole modulatie via GLP-1RA de pathologische compleetrespons (pCR)-percentages verhoogt, de klaring van circulerend tumor-DNA (ctDNA) versnelt en het risico op recidief vermindert. Secundaire uitkomsten omvatten toxiciteitsprofielen, chirurgische parameters en uitkomsten, ctDNA-dynamiek, en 2-jaars ziektevrije (DFS) en algehele overleving (OS). Door innovatieve metabole therapie te combineren met biomarker-gestuurde monitoring, pionier deze studie een precisie-oncologiebenadering in het beheer van LARC.

Immunemetabolisme verwijst naar de bio-energetische en biosynthetische processen die de immuuncelfunctie ondersteunen. Obesitas verandert deze metabole programmering aanzienlijk. Obesitas heeft een significante impact op de ontwikkeling en progressie van kanker, deels vanwege de effecten op de tumormicro-omgeving (TME) en het immunemetabolisme. Het begrijpen van deze connectie is cruciaal in de kankerbiologie en kan ook therapeutische strategieën informeren. Er zijn veel gevolgen van obesitas-geïnduceerde TME-veranderingen, waaronder immuunsuppressie, verhoogde tumorprogressie, metastasering en resistentie tegen immunotherapie.

Obesitas is gekoppeld aan een verhoogd risico op het ontwikkelen van 13 verschillende kankers, waaronder CRC-kanker. 1 De mechanismen zijn complex, maar verhoogde systemische ontsteking en ontregelde immuniteit zijn belangrijke factoren. Opkomend bewijs begint de potentiële voordelen van GLP-1-therapieën in de kankerbehandeling te tonen; aangezien deze klasse medicijnen obesitas verbetert, kunnen ze ook helpen de kankeruitkomsten te verbeteren. In een grote retrospectieve cohortstudie met een follow-up van 15 jaar, werd GLP-1-medicatiegebruik geassocieerd met een significant risicovermindering in 10 van de 13 obesitas-gerelateerde kankers. 1 Mechanistisch zijn de redenen voor deze vermindering onbekend, maar verminderde ontsteking en immuunontregeling zijn waarschijnlijk sleutelfactoren in het verlagen van dit risico.

Onze onderzoeksgroep heeft uitgebreid de schadelijke effecten van obesitas op het immuunsysteem gedocumenteerd, inclusief de impact op anti-kankerimmuniteit. Daarnaast hebben we klinisch en experimenteel bewijs geleverd dat GLP-1-therapie ontsteking vermindert en anti-tumor immuuncelpopulaties significant kan versterken. In deze studie zullen we precies de effecten van twee specifieke interventies - ofwel TNT gecombineerd met GLP-1 RA (interventiegroep) of alleen TNT (controlegroep) - op het systemische ontstekingsprofiel en circulerende/tumor immuunfenotype in stadium III rectaal carcinoom beoordelen.

GLP-1-gebaseerde behandelingen, oorspronkelijk ontwikkeld voor diabetes type 2 en obesitas, krijgen nu aandacht voor hun potentiële impact op het immunemetabolisme en zelfs kankertherapie. Er zijn directe verbanden tussen GLP-1-behandeling en immunemetabolisme, waarbij GLP ontsteking vermindert en systemisch metabolisme verbetert, wat de immuniteit versterkt. Sommige studies hebben ook aangetoond dat GLP-behandeling ook indirect de TME kan moduleren door leptine- en insulineniveaus te verlagen, tumorbevorderende signalering te verminderen en immunosuppressieve cellen in de TME te reduceren. Het is belangrijk op te merken dat verschillende kankers verschillend kunnen reageren op GLP-1-modulatie op basis van de complexiteit, samenstelling en mate van immuuninfiltratie. In deze huidige studie zullen we de metabole profielen en ontstekingsprofielen in de complexe TME in kaart brengen over de twee gedefinieerde interventies (ofwel TNT + GLP-1 RA (interventiegroep) of alleen TNT (controlegroep)) bij stadium III rectaal carcinoompatiënten die deelnemen aan de studie.

GLP-1-receptoragonisten (GLP-1 RA's), zoals semaglutide, hebben sterke effecten op gewichtsverlies aangetoond bij individuen met obesitas. In de STEP 1-studie leidde semaglutide tot een gemiddeld gewichtsverlies van 14,9%, vergeleken met 2,4% met placebo, over 68 weken. Recente epidemiologische gegevens suggereren ook een verband tussen GLP-1 RA-gebruik en een verminderde incidentie van obesitas-gerelateerde kankers, waaronder colorectale kanker. 3 Daarnaast kunnen GLP-1 RA's ontstekingsremmende en metabole effecten hebben die gunstig kunnen zijn in de context van kankertherapie.

Totale neoadjuvante therapie (TNT) wordt steeds meer gebruikt bij het beheer van lokaal gevorderd rectaal carcinoom (LARC) om pathologische compleetrespons (pCR)-percentages te verbeteren, chirurgische downstaging te faciliteren en orgaanpreservatie te ondersteunen. Deze studie heeft als doel te bepalen of het combineren van GLP-1 RA's met TNT leidt tot betekenisvol gewichtsverlies en betere oncologische uitkomsten vergeleken met alleen TNT bij patiënten met BMI ≥30 en LARC.