Evaluering af effekten af GLP-1-receptoragonister med total neoadjuvant terapi ved endetarmskræft

Denne fase II multicenter, åben-label, randomiserede kontrollerede forsøg har til formål at afgøre, om tilføjelse af en GLP-1-receptoragonist (GLP-1RA) til standard total neoadjuvant terapi (TNT) forbedrer onkologiske resultater ved lokalt fremskreden rektalcancer (LARC). Vi vil evaluere, om metabolisk modulation via GLP-1RA øger patologisk komplet respons (pCR) rater, fremskynder klaringen af cirkulerende tumor-DNA (ctDNA) og reducerer risikoen for recidiv. Sekundære resultater omfatter toksicitetsprofiler, kirurgiske parametre og resultater, ctDNA-dynamik samt 2-års sygdomsfri (DFS) og total overlevelse (OS). Ved at kombinere innovativ metabolisk terapi med biomarkør-drevet overvågning baner denne undersøgelse vej for en præcisionsonkologi-tilgang i behandlingen af LARC.

Immunmetabolisme henviser til de bioenergetiske og biosyntetiske processer, der understøtter immuncellefunktion. Fedme ændrer denne metaboliske programmering betydeligt. Fedme har en væsentlig indvirkning på cancerudvikling og -progression, delvis på grund af dens effekter på tumormikromiljøet (TME) og immunmetabolisme. Forståelsen af denne forbindelse er afgørende i cancerbiologi og kan også informere terapeutiske strategier. Der er mange konsekvenser af fedme-inducerede TME-ændringer, herunder immunsuppression, øget tumorprogression, metastase og resistens mod immunterapi.

Fedme er forbundet med en øget risiko for at udvikle 13 forskellige cancertyper, herunder kolorektalcancer. 1 Mekanismerne er komplekse, men forhøjet systemisk inflammation og dysreguleret immunitet er vigtige faktorer. Nyere evidens begynder at vise de potentielle fordele ved GLP-1-terapier i cancerbehandling; da denne medicinklasse forbedrer fedme, kan de også hjælpe med at forbedre cancerresultater. I en stor retrospektiv kohortestudie med 15 års opfølgning var brug af GLP-1-medicin forbundet med en signifikant risikoreduktion i 10 ud af de 13 fedme-relaterede cancertyper. 1 Mekanistisk er årsagerne til denne reduktion ukendte, men nedsat inflammation og immun dysregulering er sandsynligvis nøglefaktorer i at reducere denne risiko.

Vores forskningsgruppe har omfattende dokumenteret de skadelige effekter af fedme på immunsystemet, herunder dets indvirkning på anti-cancer immunitet. Derudover har vi leveret klinisk og eksperimentel evidens for, at GLP-1-terapi reducerer inflammation og kan forbedre anti-tumor immuncellepopulationer betydeligt. I denne undersøgelse vil vi præcist vurdere effekterne af to specifikke interventioner – enten TNT kombineret med GLP-1 RA (interventionsgruppe) eller TNT alene (kontrollgruppe) – på det systemiske inflammatoriske profil og den cirkulerende/tumor immune fænotype ved stadium III rektalcancer.

GLP-1-baserede behandlinger, oprindeligt udviklet til type 2-diabetes og fedme, får nu opmærksomhed for deres potentielle indvirkning på immunmetabolisme og endda cancerterapi. Der har været direkte sammenhænge mellem GLP-1-behandling og immunmetabolisme, hvor GLP reducerer inflammation og forbedrer systemisk metabolisme, hvilket forbedrer immun fitness. Nogle undersøgelser har også vist, at GLP-behandling kan modulere TME indirekte ved at sænke leptin- og insulin-niveauer, reducere tumor-fremmende signalering og reducere immunsuppressive celler i TME. Det er vigtigt at bemærke, at forskellige cancertyper kan reagere forskelligt på GLP-1-modulation baseret på kompleksiteten, sammensætningen og niveauet af immun infiltration. I denne nuværende undersøgelse vil vi profilere de metaboliske profiler og inflammatoriske profiler i det komplekse TME på tværs af de to definerede interventioner (enten TNT + GLP-1 RA (interventionsgruppe) eller TNT alene (kontrollgruppe)) hos stadium III rektalcancer-patienter indskrevet i forsøget.

GLP-1-receptoragonister (GLP-1 RA'er), såsom semaglutid, har vist sig at have stærke effekter på vægttab hos personer med fedme. I STEP 1-forsøget førte semaglutid til et gennemsnitligt vægttab på 14,9% sammenlignet med 2,4% med placebo over 68 uger. Nylige epidemiologiske data antyder også en sammenhæng mellem brug af GLP-1 RA og en reduceret forekomst af fedme-relateret cancer, herunder kolorektalcancer. 3 Derudover kan GLP-1 RA'er have anti-inflammatoriske og metaboliske effekter, der kan være gavnlige i forbindelse med cancerterapi.

Total neoadjuvant terapi (TNT) anvendes i stigende grad i behandlingen af lokalt fremskreden rektalcancer (LARC) for at forbedre patologisk komplet respons (pCR) rater, understøtte kirurgisk downstaging og støtte organbevarelse. Dette forsøg har til formål at afgøre, om kombination af GLP-1 RA'er med TNT fører til meningsfuldt vægttab og bedre onkologiske resultater sammenlignet med TNT alene hos patienter med BMI ≥30 og LARC.