直腸癌における完全新補助療法とGLP-1受容体作動薬の影響評価

この第II相多施設共同非盲検ランダム化比較試験は、標準的な全術前療法（TNT）にGLP-1受容体作動薬（GLP-1RA）を追加することが、局所進行直腸癌（LARC）における腫瘍学的転帰を改善するかどうかを明らかにすることを目的としています。 GLP-1RAによる代謝調節が、病理学的完全奏効（pCR）率を増加させ、循環腫瘍DNA（ctDNA）のクリアランスを促進し、再発リスクを低減するかどうかを評価します。 副次的な評価項目には、毒性プロファイル、手術パラメータと転帰、ctDNA動態、2年無病生存（DFS）および全生存（OS）が含まれます。 革新的な代謝療法とバイオマーカー駆動型モニタリングを組み合わせることで、本研究はLARC管理における精密腫瘍学アプローチの先駆けとなります。

免疫代謝とは、免疫細胞機能を支える生体エネルギーおよび生合成プロセスを指します。 肥満はこの代謝プログラミングを著しく変化させます。 肥満は、腫瘍微小環境（TME）と免疫代謝への影響の一部として、癌の発症と進行に重大な影響を及ぼします。 この関連性を理解することは、癌生物学において重要であり、治療戦略にも情報を提供できます。 肥満誘発性TME変化には多くの結果があり、免疫抑制、腫瘍進行の増加、転移、免疫療法への抵抗性などが含まれます。

肥満は、大腸癌を含む13種類のがんの発症リスク増加と関連しています。1 そのメカニズムは複雑ですが、全身性炎症の亢進と免疫調節異常が主要な要因です。 新たなエビデンスは、GLP-1療法が癌治療において潜在的な利益を示し始めています。この種類の薬剤は肥満を改善するため、癌転帰の改善にも役立つ可能性があります。 15年間の追跡調査を伴う大規模な後ろ向きコホート研究では、GLP-1薬剤の使用は、13種類の肥満関連がんのうち10種類において、有意なリスク低減と関連していました。1 機序的には、この減少の理由は不明ですが、炎症の減少と免疫調節異常の改善が、このリスクを低下させる重要な要因である可能性が高いです。

私たちの研究グループは、肥満が免疫系に及ぼす有害な影響、特に抗がん免疫への影響について広範に記録してきました。 さらに、GLP-1療法が炎症を減少させ、抗腫瘍免疫細胞集団を著しく増強できるという臨床的および実験的証拠を提供しています。 本研究では、第III期直腸癌において、2つの特定の介入（TNTとGLP-1 RAの併用（介入群）またはTNT単独（対照群））が、全身性炎症プロファイルおよび循環／腫瘍免疫表現型に及ぼす影響を正確に評価します。

元々2型糖尿病と肥満のために開発されたGLP-1ベースの治療は、現在、免疫代謝さらには癌治療への潜在的な影響から注目を集めています。 GLP-1治療と免疫代謝との間には直接的な関連があり、GLPは炎症を減少させ、全身代謝を改善することで免疫適性を高めます。 一部の研究では、GLP治療がレプチンおよびインスリンレベルを低下させることでTMEを間接的に調節し、腫瘍促進シグナルを減少させ、TME内の免疫抑制細胞を減少させることも示されています。 重要な点は、異なる癌が、免疫浸潤の複雑さ、構成、レベルに基づいて、GLP-1調節に異なる反応を示す可能性があることです。 今回の研究では、試験に登録された第III期直腸癌患者において、2つの定義された介入（TNT + GLP-1 RA（介入群）またはTNT単独（対照群））にわたる複雑なTME内の代謝プロファイルと炎症プロファイルをプロファイリングします。

セマグルチドなどのGLP-1受容体作動薬（GLP-1 RAs）は、肥満のある個人における減量に強い効果を示しています。 STEP 1試験では、セマグルチドは68週間で平均14.9％の減量をもたらし、プラセボの2.4％と比較されました。 最近の疫学的データは、GLP-1 RAの使用と、大腸癌を含む肥満関連がんの発生率低下との関連も示唆しています。 3 さらに、GLP-1 RAsは抗炎症および代謝効果を持ち、癌治療の文脈で有益である可能性があります。

全術前療法（TNT）は、病理学的完全奏効（pCR）率を改善し、手術的ダウンステージングを促進し、臓器温存を支援するために、局所進行直腸癌（LARC）の管理においてますます利用されています。 この試験は、BMI≥30およびLARCの患者において、GLP-1 RAsをTNTと組み合わせることが、TNT単独と比較して有意な減量とより良い腫瘍学的転帰をもたらすかどうかを明らかにすることを目的としています。