Evaluierung der Auswirkungen von GLP-1-Rezeptoragonisten in Kombination mit einer totalen neoadjuvanten Therapie bei Rektumkarzinom

Diese multizentrische, offene, randomisierte kontrollierte Phase-II-Studie zielt darauf ab, festzustellen, ob die Hinzufügung eines GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1RA) zur Standard-Total-Neoadjuvanten-Therapie (TNT) die onkologischen Ergebnisse beim lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom (LARC) verbessert. Wir werden bewerten, ob die metabolische Modulation durch GLP-1RA die Raten des pathologischen Komplettansprechens (pCR) erhöht, die Clearance von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) beschleunigt und das Rezidivrisiko verringert. Sekundäre Endpunkte umfassen Toxizitätsprofile, chirurgische Parameter und Ergebnisse, ctDNA-Dynamiken sowie das 2-Jahres-krankheitsfreie (DFS) und Gesamtüberleben (OS). Durch die Kombination innovativer metabolischer Therapie mit biomarkergetriebener Überwachung geht diese Studie einen präzisionsonkologischen Ansatz in der Behandlung von LARC voran.

Immunmetabolismus bezieht sich auf die bioenergetischen und biosynthetischen Prozesse, die die Funktion von Immunzellen unterstützen. Adipositas verändert diese metabolische Programmierung signifikant. Adipositas hat einen erheblichen Einfluss auf die Krebsentstehung und -progression, teilweise aufgrund ihrer Auswirkungen auf das Tumormikromilieu (TME) und den Immunmetabolismus. Das Verständnis dieses Zusammenhangs ist zentral in der Krebsbiologie und kann auch therapeutische Strategien informieren. Es gibt viele Konsequenzen von adipositasinduzierten TME-Veränderungen, einschließlich Immunsuppression, erhöhter Tumorprogression, Metastasierung und Resistenz gegen Immuntherapie.

Adipositas ist mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von 13 verschiedenen Krebsarten, einschließlich CRC-Krebs, verbunden. 1 Die Mechanismen sind komplex, aber erhöhte systemische Entzündung und dysregulierte Immunität sind Hauptfaktoren. Neuere Evidenz beginnt, die potenziellen Vorteile von GLP-1-Therapien in der Krebsbehandlung zu zeigen; da diese Medikamentenklasse Adipositas verbessert, könnten sie auch dazu beitragen, Krebsergebnisse zu verbessern. In einer großen retrospektiven Kohortenstudie mit einem 15-jährigen Follow-up war die GLP-1-Medikamenteneinnahme mit einer signifikanten Risikoreduktion bei 10 der 13 adipositasassoziierten Krebsarten verbunden. 1 Mechanistisch sind die Gründe für diese Reduktion unbekannt, aber verminderte Entzündung und Immun-Dysregulation sind wahrscheinlich Schlüsselfaktoren bei der Senkung dieses Risikos.

Unsere Forschungsgruppe hat die schädlichen Auswirkungen von Adipositas auf das Immunsystem, einschließlich seiner Auswirkungen auf die Antikrebsimmunität, umfassend dokumentiert. Zusätzlich haben wir klinische und experimentelle Evidenz geliefert, dass GLP-1-Therapie Entzündungen reduziert und Antitumor-Immunzellpopulationen signifikant verstärken kann. In dieser Studie werden wir präzise die Auswirkungen zweier spezifischer Interventionen – entweder TNT kombiniert mit GLP-1 RA (Interventionsgruppe) oder TNT allein (Kontrollgruppe) – auf das systemische Entzündungsprofil und den zirkulierenden/Tumor-Immunphänotyp bei Rektumkarzinom im Stadium III bewerten.

GLP-1-basierte Behandlungen, ursprünglich für Typ-2-Diabetes und Adipositas entwickelt, gewinnen nun Aufmerksamkeit für ihre potenzielle Wirkung auf den Immunmetabolismus und sogar die Krebstherapie. Es gab direkte Verbindungen zwischen GLP-1-Behandlung und Immunmetabolismus, wobei GLP Entzündung reduziert und den systemischen Stoffwechsel verbessert, was die Immunfitness erhöht. Einige Studien haben auch gezeigt, dass GLP-Behandlung das TME indirekt modulieren kann, indem Leptin- und Insulinspiegel gesenkt, tumorsfördernde Signalwege reduziert und immunsuppressive Zellen im TME verringert werden. Es ist wichtig zu beachten, dass verschiedene Krebsarten aufgrund der Komplexität, Zusammensetzung und des Ausmaßes der Immuninfiltration unterschiedlich auf GLP-1-Modulation reagieren können. In dieser aktuellen Studie werden wir die metabolischen Profile und Entzündungsprofile im komplexen TME über die zwei definierten Interventionen (entweder TNT + GLP-1 RA (Interventionsgruppe) oder TNT allein (Kontrollgruppe)) bei Rektumkarzinom-Patienten im Stadium III, die in die Studie eingeschlossen sind, profilieren.

GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1 RAs), wie Semaglutid, haben starke Effekte auf Gewichtsverlust bei Personen mit Adipositas gezeigt. In der STEP-1-Studie führte Semaglutid über 68 Wochen zu einem durchschnittlichen Gewichtsverlust von 14,9 %, verglichen mit 2,4 % unter Placebo. Aktuelle epidemiologische Daten deuten auch auf einen Zusammenhang zwischen GLP-1-RA-Anwendung und einer reduzierten Inzidenz von adipositasassoziierten Krebsarten, einschließlich kolorektalem Karzinom, hin. 3 Zusätzlich können GLP-1 RAs entzündungshemmende und metabolische Effekte haben, die im Kontext der Krebstherapie vorteilhaft sein könnten.

Totale neoadjuvante Therapie (TNT) wird zunehmend in der Behandlung des lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinoms (LARC) eingesetzt, um die Raten des pathologischen Komplettansprechens (pCR) zu verbessern, chirurgisches Downstaging zu erleichtern und Organerhalt zu unterstützen. Diese Studie zielt darauf ab, festzustellen, ob die Kombination von GLP-1 RAs mit TNT im Vergleich zu TNT allein bei Patienten mit BMI ≥30 und LARC zu bedeutsamem Gewichtsverlust und besseren onkologischen Ergebnissen führt.