Valutazione dell'Impatto degli Agonisti del Recettore GLP-1 con Terapia Neoadiuvante Totale nel Cancro del Retto

Questo studio multicentrico di fase II, randomizzato controllato in aperto, mira a determinare se l'aggiunta di un agonista del recettore GLP-1 (GLP-1RA) alla Terapia Neoadiuvante Totale (TNT) standard migliori gli esiti oncologici nel carcinoma rettale localmente avanzato (LARC). Valuteremo se la modulazione metabolica tramite GLP-1RA aumenti i tassi di risposta patologica completa (pCR), acceleri la clearance del DNA tumorale circolante (ctDNA) e riduca il rischio di recidiva. Gli esiti secondari includono i profili di tossicità, i parametri e gli esiti chirurgici, la dinamica del ctDNA e la sopravvivenza libera da malattia (DFS) e la sopravvivenza globale (OS) a 2 anni. Combinando una terapia metabolica innovativa con un monitoraggio guidato da biomarcatori, questo studio apre la strada a un approccio di oncologia di precisione nella gestione del LARC.

Il metabolismo immunitario si riferisce ai processi bioenergetici e biosintetici che supportano la funzione delle cellule immunitarie. L'obesità altera significativamente questa programmazione metabolica. L'obesità ha un impatto significativo sullo sviluppo e la progressione del cancro, in parte a causa dei suoi effetti sul microambiente tumorale (TME) e sul metabolismo immunitario. Comprendere questa connessione è fondamentale nella biologia del cancro e può anche informare le strategie terapeutiche. Ci sono molte conseguenze delle alterazioni del TME indotte dall'obesità, inclusa la soppressione immunitaria, l'aumento della progressione tumorale, la metastasi e la resistenza all'immunoterapia.

L'obesità è collegata a un aumento del rischio di sviluppare 13 diversi tipi di cancro, incluso il cancro del colon-retto (CRC). 1 I meccanismi sono complessi, ma l'infiammazione sistemica elevata e l'immunità disregolata sono fattori principali. Evidenze emergenti stanno iniziando a mostrare i potenziali benefici delle terapie GLP-1 nel trattamento del cancro; poiché questa classe di farmaci migliora l'obesità, potrebbero anche contribuire a migliorare gli esiti oncologici. In un ampio studio di coorte retrospettivo con un follow-up di 15 anni, l'uso di farmaci GLP-1 è stato associato a una significativa riduzione del rischio in 10 dei 13 tumori correlati all'obesità. 1 Meccanicamente, le ragioni di questa riduzione sono sconosciute, ma la diminuzione dell'infiammazione e la disregolazione immunitaria sono probabilmente fattori chiave nel ridurre questo rischio.

Il nostro gruppo di ricerca ha ampiamente documentato gli effetti dannosi dell'obesità sul sistema immunitario, incluso il suo impatto sull'immunità anticancro. Inoltre, abbiamo fornito prove cliniche e sperimentali che la terapia GLP-1 riduce l'infiammazione e può aumentare significativamente le popolazioni di cellule immunitarie antitumorali. In questo studio, valuteremo con precisione gli effetti di due interventi specifici - o TNT combinato con GLP-1 RA (gruppo di intervento) o TNT da solo (gruppo di controllo) - sul profilo infiammatorio sistemico e sul fenotipo immunitario circolante/tumorale nel carcinoma rettale di stadio III.

I trattamenti basati su GLP-1, originariamente sviluppati per il diabete di tipo 2 e l'obesità, stanno ora attirando l'attenzione per il loro potenziale impatto sul metabolismo immunitario e persino sulla terapia del cancro. Sono stati evidenziati collegamenti diretti tra il trattamento GLP-1 e il metabolismo immunitario, con il GLP che riduce l'infiammazione e migliora il metabolismo sistemico, potenziando la fitness immunitaria. Alcuni studi hanno anche dimostrato che il trattamento GLP può anche modulare indirettamente il TME abbassando i livelli di leptina e insulina, riducendo la segnalazione promotrice del tumore e diminuendo le cellule immunosoppressive nel TME. È importante notare che diversi tumori possono rispondere in modo diverso alla modulazione GLP-1 in base alla complessità, composizione e livello di infiltrazione immunitaria. In questo studio attuale, profileremo i profili metabolici e infiammatori nel complesso TME attraverso i due interventi definiti (o TNT + GLP-1 RA (gruppo di intervento) o TNT da solo (gruppo di controllo)) nei pazienti con carcinoma rettale di stadio III arruolati nello studio.

Gli agonisti del recettore GLP-1 (GLP-1 RA), come il semaglutide, hanno dimostrato forti effetti sulla perdita di peso negli individui con obesità. Nello studio STEP 1, il semaglutide ha portato a una perdita di peso media del 14,9%, rispetto al 2,4% con placebo, nell'arco di 68 settimane. Recenti dati epidemiologici suggeriscono anche un collegamento tra l'uso di GLP-1 RA e una ridotta incidenza di tumori correlati all'obesità, incluso il cancro del colon-retto. 3 Inoltre, i GLP-1 RA possono avere effetti antinfiammatori e metabolici che potrebbero essere benefici nel contesto della terapia del cancro.

La terapia neoadiuvante totale (TNT) è sempre più utilizzata nella gestione del carcinoma rettale localmente avanzato (LARC) per migliorare i tassi di risposta patologica completa (pCR), facilitare il downstaging chirurgico e supportare la preservazione d'organo. Questo studio mira a determinare se la combinazione di GLP-1 RA con TNT porti a una significativa perdita di peso e a migliori esiti oncologici rispetto alla sola TNT nei pazienti con BMI ≥30 e LARC.