Evaluación del impacto de los agonistas del receptor GLP-1 con terapia neoadyuvante total en el cáncer de recto

Este ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y controlado de fase II tiene como objetivo determinar si añadir un agonista del receptor GLP-1 (GLP-1RA) a la Terapia Neoadyuvante Total (TNT) estándar mejora los resultados oncológicos en el cáncer de recto localmente avanzado (LARC). Evaluaremos si la modulación metabólica mediante GLP-1RA aumenta las tasas de respuesta patológica completa (pCR), acelera la eliminación del ADN tumoral circulante (ctDNA) y reduce el riesgo de recurrencia. Los resultados secundarios incluyen perfiles de toxicidad, parámetros y resultados quirúrgicos, dinámica del ctDNA, y la supervivencia libre de enfermedad (DFS) y supervivencia global (OS) a 2 años. Al combinar una terapia metabólica innovadora con un seguimiento basado en biomarcadores, este estudio es pionero en un enfoque de oncología de precisión en el manejo del LARC.

El metabolismo inmunológico se refiere a los procesos bioenergéticos y biosintéticos que sustentan la función de las células inmunitarias. La obesidad altera significativamente esta programación metabólica. La obesidad tiene un impacto significativo en el desarrollo y progresión del cáncer, en parte debido a sus efectos en el microambiente tumoral (TME) y el metabolismo inmunológico. Comprender esta conexión es clave en la biología del cáncer y también puede informar estrategias terapéuticas. Hay muchas consecuencias de las alteraciones del TME inducidas por la obesidad, incluyendo supresión inmunológica, aumento de la progresión tumoral, metástasis y resistencia a la inmunoterapia.

La obesidad está vinculada a un mayor riesgo de desarrollar 13 tipos diferentes de cáncer, incluido el cáncer colorrectal (CRC). 1 Los mecanismos son complejos, pero la inflamación sistémica elevada y la desregulación inmunológica son factores importantes. La evidencia emergente comienza a mostrar los beneficios potenciales de las terapias con GLP-1 en el tratamiento del cáncer; dado que esta clase de medicamentos mejora la obesidad, también podrían ayudar a mejorar los resultados oncológicos. En un gran estudio de cohorte retrospectivo con un seguimiento de 15 años, el uso de medicamentos GLP-1 se asoció con una reducción significativa del riesgo en 10 de los 13 cánceres relacionados con la obesidad. 1 Mecanísticamente, las razones de esta reducción son desconocidas, pero la disminución de la inflamación y la desregulación inmunológica son probablemente factores clave para reducir este riesgo.

Nuestro grupo de investigación ha documentado ampliamente los efectos nocivos de la obesidad en el sistema inmunológico, incluyendo su impacto en la inmunidad anticáncer. Además, hemos proporcionado evidencia clínica y experimental de que la terapia con GLP-1 reduce la inflamación y puede mejorar significativamente las poblaciones de células inmunitarias antitumorales. En este estudio, evaluaremos con precisión los efectos de dos intervenciones específicas—ya sea TNT combinada con GLP-1 RA (grupo de intervención) o TNT sola (grupo control)—sobre el perfil inflamatorio sistémico y el fenotipo inmunológico circulante/tumoral en cáncer de recto en estadio III.

Los tratamientos basados en GLP-1, desarrollados originalmente para la diabetes tipo 2 y la obesidad, están ganando ahora atención por su impacto potencial en el metabolismo inmunológico e incluso en la terapia contra el cáncer. Se han establecido vínculos directos entre el tratamiento con GLP-1 y el metabolismo inmunológico, ya que el GLP reduce la inflamación y mejora el metabolismo sistémico, potenciando la aptitud inmunológica. Algunos estudios también han demostrado que el tratamiento con GLP puede modular indirectamente el TME al reducir los niveles de leptina e insulina, disminuyendo la señalización promotora de tumores y reduciendo las células inmunosupresoras en el TME. Es importante señalar que diferentes cánceres pueden responder de manera distinta a la modulación con GLP-1 según la complejidad, composición y nivel de infiltración inmunológica. En este estudio actual, perfilaremos los perfiles metabólicos e inflamatorios en el complejo TME a través de las dos intervenciones definidas (ya sea TNT + GLP-1 RA (grupo de intervención) o TNT sola (grupo control)) en pacientes con cáncer de recto en estadio III inscritos en el ensayo.

Los agonistas del receptor GLP-1 (GLP-1 RAs), como el semaglutida, han demostrado efectos potentes en la pérdida de peso en individuos con obesidad. En el ensayo STEP 1, el semaglutida produjo una pérdida de peso promedio del 14,9%, en comparación con el 2,4% con placebo, durante 68 semanas. Datos epidemiológicos recientes también sugieren un vínculo entre el uso de GLP-1 RA y una incidencia reducida de cánceres relacionados con la obesidad, incluido el cáncer colorrectal. 3 Además, los GLP-1 RAs pueden tener efectos antiinflamatorios y metabólicos que podrían ser beneficiosos en el contexto de la terapia contra el cáncer.

La terapia neoadyuvante total (TNT) se utiliza cada vez más en el manejo del cáncer de recto localmente avanzado (LARC) para mejorar las tasas de respuesta patológica completa (pCR), facilitar la reducción del estadio quirúrgico y apoyar la preservación de órganos. Este ensayo tiene como objetivo determinar si combinar GLP-1 RAs con TNT conduce a una pérdida de peso significativa y mejores resultados oncológicos en comparación con TNT sola en pacientes con IMC ≥30 y LARC.