Evaluering av effekten av GLP-1-reseptoragonister med total neoadjuvant terapi ved endetarmskreft

Denne fase II multikenter, åpen merke randomiserte kontrollerte studien har som mål å avgjøre om å legge til en GLP-1-reseptoragonist (GLP-1RA) til standard total neoadjuvant terapi (TNT) forbedrer onkologiske utfall ved lokalt avansert endetarmskreft (LARC). Vi vil vurdere om metabolsk modulasjon gjennom GLP-1RA øker patologisk komplett respons (pCR)-rater, akselererer klaringen av sirkulerende tumor-DNA (ctDNA), og reduserer risikoen for tilbakefall. Sekundære utfall inkluderer toksisitetsprofiler, kirurgiske parametre og utfall, ctDNA-dynamikk, og 2-års sykdomsfri (DFS) og total overlevelse (OS). Ved å kombinere innovativ metabolsk terapi med biomarkør-drevet overvåking, baner denne studien vei for en presisjonsonkologisk tilnærming i behandlingen av LARC.

Immunmetabolisme refererer til de bioenergetiske og biosyntetiske prosessene som støtter immuncellefunksjon. Fedme endrer denne metabolske programmeringen betydelig. Fedme har en betydelig innvirkning på kreftutvikling og progresjon, delvis på grunn av dens effekter på tumormikromiljøet (TME) og immunmetabolisme. Å forstå denne forbindelsen er nøkkelen i kreftbiologi og kan også informere terapeutiske strategier. Det er mange konsekvenser av fedme-induserte TME-endringer, inkludert immunsuppresjon, økt tumorprogresjon, metastase og resistens mot immunterapi.

Fedme er knyttet til en økt risiko for å utvikle 13 forskjellige krefttyper, inkludert tykk- og endetarmskreft. 1 Mekanismene er komplekse, men forhøyet systemisk inflammasjon og dysregulert immunitet er hovedfaktorer. Nyere bevis begynner å vise de potensielle fordelene med GLP-1-terapier i kreftbehandling; siden denne klassen medisiner forbedrer fedme, kan de også bidra til å forbedre kreftutfall. I en stor retrospektiv kohortstudie med en 15-års oppfølging, var bruk av GLP-1-medisiner assosiert med en betydelig risikoreduksjon i 10 av de 13 fedme-relaterte krefttypene. 1 Mekanistisk er årsakene til denne reduksjonen ukjente, men redusert inflammasjon og immun dysregulering er sannsynligvis nøkkelfaktorer for å redusere denne risikoen.

Vår forskningsgruppe har omfattende dokumentert de skadelige effektene av fedme på immunsystemet, inkludert dens innvirkning på antikreftimmunitet. I tillegg har vi gitt klinisk og eksperimentelt bevis for at GLP-1-terapi reduserer inflammasjon og kan betydelig forsterke antikreft immuncellepopulasjoner. I denne studien vil vi nøyaktig vurdere effektene av to spesifikke intervensjoner—enten TNT kombinert med GLP-1 RA (intervensjonsgruppe) eller TNT alene (kontrollgruppe)—på det systemiske inflammasjonsprofil og sirkulerende/tumor immunfenotype i stadium III endetarmskreft.

GLP-1-baserte behandlinger, opprinnelig utviklet for type 2 diabetes og fedme, får nå oppmerksomhet for deres potensielle innvirkning på immunmetabolisme og til og med kreftterapi. Det har vært direkte koblinger mellom GLP-1-behandling og immunmetabolisme, med GLP som reduserer inflammasjon og forbedrer systemisk metabolisme som forbedrer immunfitness. Noen studier har også vist at GLP-behandling også kan modulere TME indirekte ved å senke leptin- og insulin-nivåer, redusere tumorfremmende signalering og redusere immunsuppressive celler i TME. Det er viktig å merke seg at forskjellige krefttyper kan respondere forskjellig på GLP-1-modulasjon basert på kompleksiteten, sammensetningen og nivået av immuninfiltrasjon. I denne nåværende studien vil vi profilere de metabolske profilene og inflammasjonsprofilene i det komplekse TME på tvers av de to definerte intervensjonene (enten TNT + GLP-1 RA (intervensjonsgruppe) eller TNT alene (kontrollgruppe)) i stadium III endetarmskreftpasienter inkludert i studien.

GLP-1-reseptoragonister (GLP-1 RAs), som semaglutid, har vist sterke effekter på vekttap hos individer med fedme. I STEP 1-studien førte semaglutid til et gjennomsnittlig vekttap på 14,9%, sammenlignet med 2,4% med placebo, over 68 uker. Nylige epidemiologiske data antyder også en sammenheng mellom GLP-1 RA-bruk og redusert forekomst av fedme-relaterte krefttyper, inkludert tykk- og endetarmskreft. 3 I tillegg kan GLP-1 RAs ha antiinflammatoriske og metabolske effekter som kan være gunstige i sammenheng med kreftterapi.

Total neoadjuvant terapi (TNT) blir i økende grad brukt i behandlingen av lokalt avansert endetarmskreft (LARC) for å forbedre patologisk komplett respons (pCR)-rater, lette kirurgisk nedstaging og støtte organbevaring. Denne studien har som mål å avgjøre om kombinasjonen av GLP-1 RAs med TNT fører til meningsfullt vekttap og bedre onkologiske utfall sammenlignet med TNT alene hos pasienter med BMI ≥30 og LARC.