GLP-1-reseptoriagonistien vaikutuksen arviointi kokonaisneoadjuvanttihoidossa peräsuolensyövän hoidossa

Tämä vaiheen II monikeskuksinen, avoimimerkkinen satunnaistettu kontrolloitu tutkimus pyrkii selvittämään, parantaako GLP-1-reseptoriagonistin (GLP-1RA) lisääminen standardi kokonaisneoadjuvanttiterapiaan (TNT) onkologisia tuloksia paikallisesti edistyneessä peräsuolen syövässä (LARC). Arvioimme, lisääkö GLP-1RA:n kautta tapahtuva metabolinen modulaatio patologisen täydellisen vastauksen (pCR) määriä, nopeuttaa kiertävän syöpä-DNA:n (ctDNA) poistumista ja vähentää uusiutumisriskiä. Toissijaisia tuloksia ovat myrkyllisyysprofiilit, kirurgiset parametrit ja tulokset, ctDNA-dynamiikka sekä kahden vuoden taudittomuus (DFS) ja kokonaiseloonjääminen (OS). Yhdistämällä innovatiivinen metabolinen terapia biomarkkeriohjattuun seurantaan, tämä tutkimus edistää täsmäonkologista lähestymistapaa LARC:n hoidossa.

Immunometabolia viittaa bioenergeettisiin ja biosynteettisiin prosesseihin, jotka tukevat immuunisolujen toimintaa. Lihavuus muuttaa merkittävästi tätä metabolista ohjelmointia. Lihavuudella on merkittävä vaikutus syövän kehittymiseen ja etenemiseen, osittain sen vaikutusten vuoksi kasvainmikroympäristöön (TME) ja immunometaboliaan. Tämän yhteyden ymmärtäminen on keskeistä syöpäbiologiassa ja voi myös ohjata terapeuttisia strategioita. Lihavuuden aiheuttamilla TME-muutoksilla on monia seurauksia, mukaan lukien immuunivasteen heikkeneminen, lisääntynyt kasvaimen eteneminen, etäpesäkkeiden muodostuminen ja resistenssi immunoterapialle.

Lihavuus liittyy lisääntyneeseen riskiin saada 13 erilaista syöpää, mukaan lukien CRC-syöpä. 1 Mekanismit ovat monimutkaisia, mutta kohonneet systeeminen tulehdus ja häiriintynyt immuniteetti ovat merkittäviä tekijöitä. Uudet todisteet alkavat osoittaa GLP-1-terapioiden mahdollisia hyötyjä syövän hoidossa; koska tämä lääkeryhmä parantaa lihavuutta, ne voisivat myös auttaa parantamaan syöpätuloksia. Suuressa retrospektiivisessa kohorttitutkimuksessa 15 vuoden seurannassa GLP-1-lääkityksen käyttö liittyi merkittävään riskin vähenemiseen 10:ssä 13:sta lihavuuteen liittyvästä syövästä. 1 Mekanistisesti tämän vähenemisen syyt ovat tuntemattomia, mutta vähentynyt tulehdus ja immuunijärjestelmän häiriöt ovat todennäköisesti keskeisiä tekijöitä tämän riskin alentamisessa.

Tutkimusryhmämme on laajasti dokumentoinut lihavuuden haitalliset vaikutukset immuunijärjestelmään, mukaan lukien sen vaikutus syöpää vastaan suuntautuneeseen immuniteettiin. Lisäksi olemme tarjonneet kliinistä ja kokeellista näyttöä siitä, että GLP-1-terapia vähentää tulehdusta ja voi merkittävästi parantaa syöpää vastaan taistelevien immuunisolupopulaatioiden määrää. Tässä tutkimuksessa arvioimme tarkasti kahden erityisen interventioiden – joko TNT yhdistettynä GLP-1 RA:han (interventioryhmä) tai pelkkä TNT (kontrolliryhmä) – vaikutuksia systeemiseen tulehdusprofiiliin ja kiertäviin/kasvaimen immuunifentypeihin kolmannen vaiheen peräsuolen syövässä.

GLP-1-pohjaiset hoidot, jotka alun perin kehitettiin tyypin 2 diabeteksen ja lihavuuden hoitoon, saavat nyt huomiota mahdollisten vaikutustensa vuoksi immunometaboliaan ja jopa syöpähoitoon. GLP-1-hoidon ja immunometabolian välillä on havaittu suoria yhteyksiä, sillä GLP vähentää tulehdusta ja parantaa systeemistä metaboliaa, mikä vahvistaa immuunijärjestelmän kuntoa. Jotkut tutkimukset ovat myös osoittaneet, että GLP-hoito voi myös välillisesti moduloida TME:ä alentamalla leptiini- ja insuliinitasoja, vähentämällä kasvainten edistävää signalointia ja vähentämällä immuunivasteen tukahduttavia soluja TME:ssä. On tärkeää huomata, että eri syövät voivat reagoida eri tavoin GLP-1-modulaatioon riippuen immuunisen tunkeutumisen monimutkaisuudesta, koostumuksesta ja tasosta. Tässä nykyisessä tutkimuksessa profiloimme metaboliset ja tulehdusprofiilit monimutkaisessa TME:ssä kahden määritellyn interventioiden (joko TNT + GLP-1 RA (interventioryhmä) tai pelkkä TNT (kontrolliryhmä)) osalta kolmannen vaiheen peräsuolen syöpään sairastuneilla potilailla, jotka on otettu mukaan tutkimukseen.

GLP-1-reseptoriagonistit (GLP-1 RAt), kuten semaglutiidi, ovat osoittaneet vahvoja vaikutuksia painonpudotukseen lihavilla henkilöillä. STEP 1 -tutkimuksessa semaglutiidi johti keskimäärin 14,9 % painonpudotukseen verrattuna 2,4 %:iin plasebolla 68 viikon aikana. Viimeaikaiset epidemiologiset tiedot viittaavat myös yhteyteen GLP-1 RA:n käytön ja vähentyneen lihavuuteen liittyvien syöpien, mukaan lukien paksusuolen syövän, esiintyvyyden välillä. 3 Lisäksi GLP-1 RA:illa voi olla tulehdusta vähentäviä ja metabolisia vaikutuksia, jotka voisivat olla hyödyllisiä syöpähoidon yhteydessä.

Kokonaisneoadjuvanttiterapiaa (TNT) käytetään yhä enemmän paikallisesti edistyneen peräsuolen syövän (LARC) hoidossa parantaakseen patologisen täydellisen vastauksen (pCR) määriä, helpottaakseen kirurgista alastadiumointia ja tukemaan elinten säilymistä. Tämän tutkimuksen tavoitteena on selvittää, johtaako GLP-1 RA:iden yhdistäminen TNT:hen merkittävään painonpudotukseen ja parempiin onkologisiin tuloksiin verrattuna pelkkään TNT:hen potilailla, joiden BMI on ≥30 ja joilla on LARC.