A GLP-1 receptor agonistok hatásának értékelése teljes neoadjuváns terápiával együtt végbélrákban

A II. fázisú, multicentrikus, nyílt címkéjű, randomizált kontrollált vizsgálat célja annak meghatározása, hogy a GLP-1 receptor agonist (GLP-1RA) hozzáadása a standard Teljes Neoadjuváns Terápiához (TNT) javítja-e az onkológiai eredményeket a Lokálisan Haladó Végbélrák (LARC) kezelésében. Kiértékeljük, hogy a GLP-1RA által végrehajtott metabolikus moduláció növeli-e a patológiai teljes válasz (pCR) arányát, felgyorsítja-e a keringő tumor DNS (ctDNA) megszűnését, és csökkenti-e a recidíva kockázatát. A másodlagos eredmények között szerepel a toxicitási profil, a sebészi paraméterek és eredmények, a ctDNA dinamika, valamint a 2 éves betegségmentes (DFS) és teljes túlélés (OS). Az innovatív metabolikus terápia és a biomarkerek alapján végzett monitorozás kombinálásával ez a tanulmány úttörő szerepet játszik a precíziós onkológiai megközelítésben a LARC kezelése során.

Az immunmetabolizmus az immunsejtek funkcióját támogató bioenergetikai és bioszintetikus folyamatokra utal. Az elhízás jelentősen megváltoztatja ezt a metabolikus programozást. Az elhízás jelentős hatással van a rák kialakulására és progressziójára, részben a tumor mikroökológiai környezet (TME) és az immunmetabolizmusra gyakorolt hatásainak köszönhetően. Ennek a kapcsolatnak a megértése kulcsfontosságú a rábbiologiában, és terápiás stratégiák kialakításához is hozzájárulhat. Az elhízás által kiváltott TME változásoknak számos következménye van, beleértve az immun-szupressziót, a tumorprogresszió és a metastázis fokozódását, valamint az immunterápiával szembeni rezisztenciát.

Az elhízás összefüggésben áll 13 különböző rákfajta, köztük a vastagbélrák kialakulásának megnövekedett kockázatával. 1 A mechanizmusok összetettek, de a fokozott szisztémás gyulladás és a deregulált immunitás fő tényezők. Újabb bizonyítékok kezdik kimutatni a GLP-1 terápiák potenciális előnyeit a rákkezelésben; mivel ezek a gyógyszerek javítják az elhízást, segíthetnek a rákeredmények javításában is. Egy nagy, retrospektív kohorszvizsgálatban, 15 éves követéssel, a GLP-1 gyógyszerek használata a 13 elhízás-összefüggéses rákfajta közül 10-nél jelentős kockázatcsökkenéssel hozható összefüggésbe. 1 Mechanisztikusan ennek a csökkenésnek az okai ismeretlenek, de a csökkent gyulladás és az immun dereguláció valószínűleg kulcstényezők a kockázat csökkentésében.

Kutatócsoportunk részletesen dokumentálta az elhízás káros hatásait az immunrendszerre, beleértve a rákkal szembeni immunitásra gyakorolt hatását. Ezenkívül klinikai és kísérletes bizonyítékot szolgáltattunk arra, hogy a GLP-1 terápia csökkenti a gyulladást, és jelentősen fokozhatja az antitumor immunsejt-populációkat. Ebben a vizsgálatban pontosan felmérjük két specifikus intervenció – vagy a TNT kombinálva GLP-1 RA-val (intervenciós csoport), vagy TNT önmagában (kontroll csoport) – hatásait a szisztémás gyulladási profilra és a keringő/tumor immunfenotípusra III. stádiumú végbélrákban.

A GLP-1 alapú kezelések, amelyek eredetileg a 2-es típusú diabetes és az elhízás kezelésére fejlesztettek ki, ma már figyelmet kapnak az immunmetabolizmusra, sőt a rákterápiára gyakorolt potenciális hatásuk miatt. Közvetlen kapcsolat állt fenn a GLP-1 kezelés és az immunmetabolizmus között, a GLP csökkenti a gyulladást, javítja a szisztémás anyagcserét, ezáltal javítva az immunfitness-t. Néhány tanulmány azt is kimutatta, hogy a GLP kezelés közvetetten is modulálhatja a TME-t a leptin és inzulinszintek csökkentésével, csökkentve a tumor elősegítő jelzéseket és az immunszupresszív sejteket a TME-ben. Fontos megjegyezni, hogy a különböző rákfajták eltérően reagálhatnak a GLP-1 modulációra az immun infiltráció komplexitása, összetétele és szintje alapján. Ebben a jelenlegi vizsgálatban felmérjük a metabolikus profilokat és a gyulladási profilokat a komplex TME-ben a két meghatározott intervenció (vagy TNT + GLP-1 RA (intervenciós csoport), vagy TNT önmagában (kontroll csoport)) során a vizsgálatba bevont III. stádiumú végbélrák betegekben.

A GLP-1 receptor agonistok (GLP-1 RA-k), mint például a semaglutid, erős hatást mutattak a testsúlycsökkenésre elhízott egyénekben. A STEP 1 vizsgálatban a semaglutid átlagosan 14,9%-os testsúlycsökkenést eredményezett, szemben a placebóval elért 2,4%-kal, 68 hét alatt. Friss epidemiológiai adatok szintén utalnak a GLP-1 RA használat és az elhízás-összefüggéses rákok, köztük a vastagbélrák csökkent incidenciája közötti kapcsolatra. 3 Ezenkívül a GLP-1 RA-knak lehetnek anti-gyulladásos és metabolikus hatásai, amelyek hasznosak lehetnek a rákterápia kontextusában.

A teljes neoadjuváns terápia (TNT) egyre inkább alkalmazott a lokálisan haladó végbélrák (LARC) kezelésében a patológiai teljes válasz (pCR) arányok javítása, a sebészi lefokozás megkönnyítése és a szervmegtartás támogatása érdekében. Ez a vizsgálat azt kívánja meghatározni, hogy a GLP-1 RA-k kombinálása a TNT-vel BMI ≥30 és LARC betegekben jelentős testsúlycsökkenést és jobb onkológiai eredményeket eredményez-e a TNT önmagában alkalmazásához képest.