膀胱内GEM/DOCE治疗高危BCG无应答NMIBC

纳入标准：

经组织学确诊为膀胱尿路上皮癌，无同步或异时性上尿路受累或前列腺尿道受累。 研究开始前6个月内上尿路影像学检查阴性且前列腺外观正常的受试者可能符合条件。 有可疑上尿路细胞学检查史或前列腺尿道外观可疑者，需进行额外上尿路冲洗和/或活检以排除并发膀胱外疾病。

符合资格的膀胱癌表现包括：

• 原位癌（CIS），伴或不伴任何级别的非肌层浸润性Ta期或T1期肿瘤。
• 高级别乳头状肿瘤（Ta期和/或T1期）不伴CIS。
• 所有可见膀胱肿瘤必须在开始膀胱内吉西他滨/多西他赛治疗前8周内完全切除。
• 若自诊断或切除索引膀胱CIS ± 非浸润性肿瘤（pTa或T1期肿瘤）已超过8周，则必须在吉西他滨/多西他赛治疗开始前8周内进行门诊膀胱镜检查，以确认无可见肿瘤再生。

BCG无应答性疾病，符合以下任一FDA认可标准：

• 在至少完成5/6周BCG诱导治疗后出现高级别T1期癌症。
• 在“充分”BCG疗程后12个月内出现CIS，或6个月内出现高级别乳头状疾病（Ta/T1期）。

“充分”BCG疗程包括至少5/6周BCG诱导治疗和至少2/3周BCG维持治疗或2/6周BCG再诱导治疗。

• 注：医生在使用6个月和12个月定义BCG无应答性非肌层浸润性膀胱癌时可能有一定灵活性（±1个月）。

• 注：一旦患者被正确定义为患有BCG无应答性疾病，在本研究中将被视为始终是BCG无应答者。 换言之，对BCG无应答术语的指定时间无限制。

  • 低级别（LG）Ta期疾病的发生不被视为高级别（HG）复发事件，因其预后远优于HG疾病。 但所有LG肿瘤必须在继续吉西他滨/多西他赛治疗前完全切除。
  • 受试者必须符合根治性膀胱切除术资格但拒绝此标准治疗，或因其他合并症不适合根治性膀胱切除术（如适用）。
  • 膀胱内所有大体可见疾病必须完全切除，并在当地研究机构进行病理分期和分级评估。 强烈建议当地病理学家使用当前LG和HG AJCC标准。

注：对于仍使用三级分级系统的机构，Ta Gr1和Gr2将被视为LG，而任何Ta Gr3或T1 Gr2或Gr3将被视为HG。

• 参加其他临床试验的患者，若治疗为膀胱内药物，则必须在入组前至少8周接受最后一次治疗。 若治疗包括全身性免疫调节剂（如抗PD(L)-1或抗CTLA4），则患者需在未治疗至少两个给药间隔后方符合资格。
• 年龄>18岁，且必须能够阅读、理解并签署当地知情同意书。
• 患者必须具有东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态≤2，包括因合并症不适合手术的患者。
• 有生育能力的女性必须在筛查时妊娠试验阴性。
• 所有有生育能力的患者必须愿意同意在治疗期间及最后一次吉西他滨/多西他赛治疗后3个月内使用有效避孕措施，如宫内节育器、避孕药、Depo-Provera和/或避孕套。
• 研究入组前8周内无膀胱内或上尿路局部治疗。
• 必须愿意并能够遵守所有方案要求。
• 应在索引肿瘤切除或活检前（30天内）和/或开始吉西他滨/多西他赛治疗前14天内进行全血细胞计数（CBC）及分类计数。
• 必须愿意并能够提供知情同意及当地机构审查委员会（IRB）要求的任何授权以参与本研究。

排除标准：

• 有或并发T2期或更高期尿路上皮癌病史。
• 有或并发上尿路或前列腺尿道癌病史（研究入组前6个月内无可疑或阳性上尿路细胞学检查且上尿路影像学阴性；膀胱镜检查前列腺尿道外观正常或缺失）。
• 有或并发变异膀胱癌组织学病史，包括鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌、浆细胞样癌、巢状尿路上皮癌、肉瘤样癌、鳞状、腺样、转移性癌等。 允许具有有利微乳头分化的选择性尿路上皮癌（见上文）。
• 允许存在活动性其他恶性肿瘤，不包括惰性或控制良好的前列腺癌、基底或鳞状细胞皮肤癌或宫颈非浸润性癌，只要预计不影响3年生存结果。
• 对吉西他滨和/或多西他赛有严重超敏反应（≥3级）病史。
• 对含聚山梨酯80药物有严重超敏反应（≥3级）病史（多西他赛配方含聚山梨酯80）。
• 同时接受任何膀胱内或全身化疗药物治疗（需8周洗脱期）。
• 入组前2个治疗周期内接受过检查点抑制剂治疗。
• 入组前3个月内进行过大手术。

• 器官和骨髓功能不足，证据如下：

  1. 血红蛋白≤8.0 g/dL。
  2. 绝对中性粒细胞计数≤1.5 x 10^9/L。
  3. 血小板计数≤80 x 10^9/L。
  4. AST/SGOT和/或ALT/SGPT≥3.0 x ULN。
  5. 总胆红素>1.5 x ULN（已知良性吉尔伯特病除外）。
  6. 血清肌酐>2.0 x ULN。

  i. 若肌酐为1.5 - 2.0 x ULN，将根据CKD-EPI公式计算肌酐清除率，肌酐清除率<30 mL/min的患者应排除。

• 有盆腔放疗史。
• 有困难导尿史，研究者认为可能妨碍膀胱内药物安全且/或可靠给药。
• 有间质性膀胱炎史或目前无法在膀胱内保持约2盎司液体达预期60分钟保留时间（允许辅助药物和/或技术，如重力反流；分次给药）。
• 活动性、未控制的细菌、病毒或真菌感染需全身治疗（需3周记录清除）。
• 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎或丙型肝炎感染。
• 入组前30天内近期感染Covid或目前有Covid相关疾病症状。
• 显著心血管风险（如8周内冠脉支架植入、6个月内心肌梗死）。
• 妊娠或哺乳期女性。
• 研究入组前6周内参与任何其他涉及研究药物给药的科研方案（需8周洗脱期）。
• 研究者认为可能影响患者体能状态、接受膀胱内治疗能力和/或计划五年研究参与期间预期寿命的任何其他重大或不稳定医疗状况。