GEM/DOCE intravésicale pour NMIBC HR non répondeur au BCG

Critères d'inclusion :

Diagnostic histologiquement confirmé de carcinome urothélial de la vessie sans atteinte synchrone ou métachrone des voies urinaires supérieures ou de l'urètre prostatique. Les sujets avec une imagerie des voies urinaires supérieures négative dans les 6 mois précédant le début de l'étude et une prostate visuellement normale sont potentiellement éligibles. Ceux avec des antécédents de cytologie suspecte des voies urinaires supérieures ou d'urètre prostatique visuellement suspect nécessiteront des lavages et/ou biopsies supplémentaires des voies urinaires supérieures pour exclure une maladie extravésicale concomitante.

Les présentations éligibles du cancer de la vessie incluent :

• Carcinome in situ (CIS), avec ou sans tumeurs non invasives du muscle de stade Ta ou T1 de tout grade.
• Tumeurs papillaires de haut grade (stades Ta et/ou T1) sans CIS.
• Toutes les tumeurs visibles de la vessie doivent être complètement réséquées dans les 8 semaines précédant l'initiation du traitement intravésical Gem/Doce.
• Si plus de 8 semaines se sont écoulées depuis le diagnostic ou la résection du CIS de la vessie index ± tumeur non invasive (tumeurs pTa ou T1), une cystoscopie en consultation doit être réalisée dans les 8 semaines précédant l'initiation de Gem/Doce pour confirmer l'absence de repousse tumorale visible.

Maladie non répondeuse au BCG telle que définie par l'un des critères acceptés par la FDA suivants :

• Survenue d'un cancer de haut grade, stade T1 après au moins 5/6 traitements d'induction hebdomadaires de BCG.
• Survenue d'un CIS dans les 12 mois, ou d'une maladie papillaire de haut grade, stade Ta/T1, dans les 6 mois suivant un traitement « adéquat » par BCG.

Un traitement « adéquat » par BCG comprend au moins 5/6 traitements d'induction hebdomadaires de BCG et au moins 2/3 traitements de maintenance hebdomadaires de BCG ou 2/6 traitements de réinduction hebdomadaires de BCG.

• N.B. : Le médecin peut avoir une certaine flexibilité (+/- 1 mois) dans l'utilisation des 6 et 12 mois pour définir la NMIBC non répondeuse au BCG.

• N.B. : Une fois qu'un patient a été correctement défini comme ayant une maladie non répondeuse au BCG, il sera considéré comme toujours non répondeur au BCG pour les besoins de cette étude. En d'autres termes, il n'y a pas de restriction quant au moment où le terme de non-réponse au BCG a été attribué.

  • La survenue d'une maladie de bas grade (LG) de stade Ta ne sera pas considérée comme un événement de rechute de haut grade étant donné que son pronostic est beaucoup plus favorable que celui de la maladie de haut grade. Cependant, toutes les tumeurs de bas grade doivent être complètement réséquées avant de poursuivre le traitement par Gemcitabine/Docétaxel.
  • Les sujets doivent être éligibles à une cystectomie radicale et refuser ce traitement standard ou ne pas être candidats à la chirurgie de cystectomie radicale (selon le cas) en raison d'autres comorbidités.
  • Toute maladie macroscopiquement visible dans la vessie doit être entièrement réséquée avec évaluation du stade et du grade pathologiques au niveau de l'institution locale de l'étude. Les pathologistes locaux sont fortement encouragés à utiliser les critères actuels LG et HG de l'AJCC.

NB : Pour les institutions qui utilisent encore le système de gradation à 3 niveaux, les tumeurs Ta Gr1 et Gr2 seront considérées comme LG tandis que toute tumeur Ta Gr3 ou T1 Gr2 ou Gr3 sera considérée comme HG.

• Les patients inscrits à d'autres essais cliniques doivent avoir reçu leur dernier traitement au moins 8 semaines avant l'inclusion si le traitement était un agent intravésical. Si le traitement comprenait un agent immunomodulateur systémique (par exemple, anti-PD(L)-1 ou anti-CTLA4), au moins deux intervalles de dosage doivent s'être écoulés sans traitement avant que le patient ne soit éligible.
• Âge > 18 ans et doit être capable de lire, comprendre et signer le consentement éclairé local.
• Les patients doivent avoir un statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou moins, y compris les patients qui ne sont pas candidats à la chirurgie en raison de conditions comorbides.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif au dépistage.
• Tous les patients en âge de procréer doivent être disposés à consentir à l'utilisation d'une contraception efficace, c'est-à-dire DIU, pilules contraceptives, Depo-Provera et/ou préservatifs pendant le traitement et pendant 3 mois après leur dernier traitement par Gemcitabine/Docétaxel.
• Aucun traitement topique intravésical ou des voies urinaires supérieures dans les 8 semaines précédant l'entrée dans l'étude.
• Doit être disposé et capable de se conformer à toutes les exigences du protocole.
• Doit avoir une numération globulaire complète (NFS) avec formule leucocytaire avant la résection ou la biopsie de la tumeur index (dans les 30 jours) et/ou dans les 14 jours précédant le début du traitement par Gemcitabine/Docétaxel.
• Doit être disposé et capable de donner un consentement éclairé et toute autorisation requise par le comité d'éthique local (IRB) pour participer à cette étude.

Critères d'exclusion :

• Antécédents ou cancer urothélial de stade T2 ou supérieur concomitant.
• Antécédents ou cancer des voies urinaires supérieures ou de l'urètre prostatique concomitant (pas de cytologie suspecte ou positive des voies urinaires supérieures et imagerie des voies urinaires supérieures négative dans les 6 mois précédant l'entrée dans l'étude ; urètre prostatique visuellement normal ou absent par cystoscopie).
• Antécédents ou histologie variante du cancer de la vessie concomitante incluant carcinome épidermoïde, adénocarcinome, carcinome à petites cellules, carcinome pléomorphe, carcinome urothélial nidifié, carcinome sarcomatoïde, épidermoïde, glandulaire, carcinome métastatique et autres. Le carcinome urothélial sélectionné avec différenciation micropapillaire favorable est autorisé (voir ci-dessus).
• Autres tumeurs malignes actives à l'exclusion du cancer de la prostate indolent ou bien contrôlé, des carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes de la peau ou du cancer non invasif du col de l'utérus sont autorisés à condition qu'ils ne soient pas censés affecter les résultats de survie à 3 ans.
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère (≥ grade 3) à la Gemcitabine et/ou au Docétaxel.
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère (≥ grade 3) aux médicaments contenant du Polysorbate 80 (le Docétaxel est formulé avec du Polysorbate 80).
• Traitement concomitant avec tout agent chimiothérapeutique intravésical ou systémique (période de washout de 8 semaines requise).
• Traitement avec un inhibiteur de point de contrôle dans les 2 cycles de traitement précédant l'inclusion.
• Chirurgie majeure dans les 3 mois précédant l'inclusion.

• Fonction organique et médullaire inadéquate mise en évidence par :

  1. Hémoglobine ≤ 8,0 g/dL.
  2. Numération absolue des neutrophiles ≤ 1,5 x 10⁹/L.
  3. Numération plaquettaire ≤ 80 x 10⁹/L.
  4. AST/SGOT et/ou ALT/SGPT ≤ 3,0 x LNS.
  5. Bilirubine totale > 1,5 x LNS sauf en cas de maladie de Gilbert bénigne connue.
  6. Créatinine sérique > 2,0 x LNS.

  i. Si la créatinine est entre 1,5 et 2,0 x LNS, la clairance de la créatinine sera calculée selon la formule CKD-EPI et les patients avec une clairance de la créatinine < 30 mL/min doivent être exclus.

• Antécédents de radiothérapie pelvienne.
• Antécédents de cathétérisme difficile qui, de l'avis de l'investigateur, empêchera l'administration sûre et/ou fiable des agents intravésicaux.
• Antécédents de cystite interstitielle ou incapacité actuelle à retenir environ 2 onces de liquide dans la vessie pendant la durée de rétention prévue de 60 minutes (les médicaments et/ou techniques d'assistance (reflux par gravité ; fractionnement des doses) sont autorisés).
• Infection(s) bactérienne(s), virale(s) ou fongique(s) active(s) non contrôlée(s) nécessitant un traitement systémique (résolution documentée de 3 semaines requise).
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B ou l'hépatite C.
• Infection récente par la Covid dans les 30 jours précédant l'inclusion ou symptomatique actuellement de maladies liées à la Covid.
• Risque cardiovasculaire significatif (par exemple, pose de stent coronaire dans les 8 semaines, infarctus du myocarde dans les 6 mois).
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Participation à tout autre protocole de recherche impliquant l'administration d'un agent expérimental dans les 6 semaines précédant l'entrée dans l'étude (période de washout de 8 semaines requise).
• Toute autre condition médicale majeure ou instable qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait affecter le statut de performance du patient, la capacité à recevoir le traitement intravésical et/ou l'espérance de vie pendant les cinq années de participation prévue à l'étude.