Интравезикальная ГЕМ/ДОЦЕ при BCG-нечувствительной ВПМП ВПМП высокого риска

Критерии включения:

Гистологически подтвержденный диагноз уротелиальной карциномы мочевого пузыря без синхронного или метахронного поражения верхних мочевых путей или простатического отдела уретры. Пациенты с отрицательными результатами визуализации верхних мочевых путей в течение 6 месяцев до начала исследования и визуально нормальной простатой потенциально соответствуют критериям. Пациенты с подозрительной цитологией верхних мочевых путей в анамнезе или визуально подозрительным простатическим отделом уретры потребуют дополнительных промываний верхних мочевых путей и/или биопсий для исключения сопутствующего экстравезикального заболевания.

Допустимые формы рака мочевого пузыря включают:

• Карцинома in situ (CIS) с наличием или без неинвазивных в мышечный слой опухолей стадии Ta или T1 любой степени злокачественности.
• Высокозлокачественные папиллярные опухоли (стадии Ta и/или T1) без CIS.
• Все видимые опухоли мочевого пузыря должны быть полностью удалены в течение 8 недель до начала внутрипузырной терапии Гем/Доце.
• Если с момента диагностики или резекции индикаторной CIS мочевого пузыря ± неинвазивной опухоли (опухоли pTa или T1) прошло более 8 недель, необходимо выполнить офисную цистоскопию в течение 8 недель до начала терапии Гем/Доце для подтверждения отсутствия видимого рецидива опухоли.

Болезнь, не отвечающая на БЦЖ, определяемая любым из следующих критериев, принятых FDA:

• Возникновение высокозлокачественного рака стадии T1 после как минимум 5/6 еженедельных индукционных процедур БЦЖ.
• Возникновение CIS в течение 12 месяцев или высокозлокачественного папиллярного заболевания стадии Ta/T1 в течение 6 месяцев после «адекватного» курса терапии БЦЖ.

«Адекватный» курс БЦЖ включает как минимум 5/6 еженедельных индукционных процедур БЦЖ и как минимум 2/3 еженедельных процедур поддерживающей терапии БЦЖ или 2/6 еженедельных процедур повторной индукции БЦЖ.

• Примечание: Врач может иметь некоторую гибкость (+/- 1 месяц) в использовании периодов 6 и 12 месяцев для определения НМРМП, не отвечающей на БЦЖ.

• Примечание: Как только пациент правильно определен как имеющий болезнь, не отвечающую на БЦЖ, для целей данного исследования он будет считаться всегда не отвечающим на БЦЖ. Другими словами, нет ограничений по времени, когда был установлен статус «не отвечающий на БЦЖ».

  • Возникновение низкозлокачественного (НЗ) заболевания стадии Ta не будет считаться событием рецидива ВЗ заболевания, учитывая, что его прогноз значительно благоприятнее, чем у ВЗ заболевания. Однако все НЗ опухоли должны быть полностью удалены до продолжения терапии Гемцитабином/Доцетакселом.
  • Пациенты должны быть кандидатами на радикальную цистэктомию и отказаться от этого стандартного лечения или не быть хирургическими кандидатами на радикальную цистэктомию (по показаниям) на основании других сопутствующих заболеваний.
  • Все макроскопически видимые поражения в мочевом пузыре должны быть полностью удалены, а патологическая стадия и степень злокачественности оценены в локальном исследовательском учреждении. Локальных патологов настоятельно поощряют использовать текущие критерии AJCC для НЗ и ВЗ.

Примечание: Для учреждений, которые все еще используют 3-уровневую систему градации, Ta Gr1 и Gr2 будут считаться НЗ, в то время как любые Ta Gr3 или T1 Gr2 или Gr3 будут считаться ВЗ.

• Пациенты, включенные в другие клинические испытания, должны были получить последнее лечение как минимум за 8 недель до включения, если лечение представляло собой внутрипузырный агент. Если лечение включало системный иммуномодулирующий агент (например, анти-PD(L)-1 или анти-CTLA4), то должно пройти как минимум два интервала дозирования без лечения, прежде чем пациент станет подходящим.
• Возраст > 18 лет и способность читать, понимать и подписывать локальную форму информированного согласия.
• Пациенты должны иметь статус работоспособности по Восточной кооперативной онкологической группе (ECOG) 2 или меньше, включая пациентов, которые не являются хирургическими кандидатами из-за сопутствующих состояний.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность при скрининге.
• Все пациенты детородного возраста должны быть готовы дать согласие на использование эффективной контрацепции, т.е. ВМС, противозачаточных таблеток, Депо-Провера и/или презервативов во время лечения и в течение 3 месяцев после последнего лечения Гемцитабином/Доцетакселом.
• Отсутствие внутрипузырной терапии или терапии верхних мочевых путей в течение 8 недель до включения в исследование.
• Должны быть готовы и способны соблюдать все требования протокола.
• Должны иметь общий анализ крови (ОАК) с лейкоцитарной формулой до резекции или биопсии индикаторной опухоли (в течение 30 дней) и/или в течение 14 дней до начала терапии Гемцитабином/Доцетакселом.
• Должны быть готовы и способны дать информированное согласие и любые разрешения, требуемые локальным Этическим комитетом (IRB), для участия в данном исследовании.

Критерии исключения:

• Анамнез или сопутствующая уротелиальная карцинома стадии T2 или выше.
• Анамнез или сопутствующий рак верхних мочевых путей или простатического отдела уретры (отсутствие подозрительной или положительной цитологии верхних мочевых путей и отрицательные результаты визуализации верхних мочевых путей в течение 6 месяцев до включения в исследование; визуально нормальный или отсутствующий простатический отдел уретры при цистоскопии).
• Анамнез или сопутствующая гистология вариантного рака мочевого пузыря, включая плоскоклеточный рак, аденокарциному, мелкоклеточный рак, плазмоцитоидную карциному, вложенную уротелиальную карциному, саркоматоидную карциному, плоскоклеточный, железистый, метастатический рак и другие. Допускается селективная уротелиальная карцинома с благоприятной микропапиллярной дифференцировкой (см. выше).
• Активные другие злокачественные новообразования, за исключением индолентного или хорошо контролируемого рака простаты, базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или неинвазивного рака шейки матки, разрешены при условии, что они не должны повлиять на 3-летние показатели выживаемости.
• Анамнез тяжелой реакции гиперчувствительности (≥ 3 степени) к Гемцитабину и/или Доцетакселу.
• Анамнез тяжелой реакции гиперчувствительности (≥ 3 степени) на препараты, содержащие Полисорбат 80 (Доцетаксел формулируется с Полисорбатом 80).
• Сопутствующее лечение любым внутрипузырным или системным химиотерапевтическим агентом (требуется период отмывки 8 недель).
• Лечение ингибитором контрольных точек в течение 2 циклов лечения до включения.
• Крупная операция в течение 3 месяцев до включения.

• Недостаточная функция органов и костного мозга, подтвержденная:

  1. Гемоглобин ≤8,0 г/дл.
  2. Абсолютное количество нейтрофилов ≤1,5 x 10⁹/л.
  3. Количество тромбоцитов ≤80 x 10⁹/л.
  4. АСТ/СГОТ и/или АЛТ/СГПТ ≥3,0 x ВГН.
  5. Общий билирубин >1,5 x ВГН, за исключением известной доброкачественной болезни Жильбера.
  6. Креатинин сыворотки >2,0 x ВГН.

  i. Если креатинин 1,5 - 2,0 x ВГН, клиренс креатинина будет рассчитан по формуле CKD-EPI, и пациенты с клиренсом креатинина <30 мл/мин должны быть исключены.

• Анамнез облучения таза.
• Анамнез затрудненной катетеризации, которая, по мнению Исследователя, будет препятствовать безопасному и/или надежному введению внутрипузырных агентов.
• Анамнез интерстициального цистита или текущая неспособность удерживать ~ 2 унции жидкости в мочевом пузыре в течение ожидаемого времени удержания 60 минут (допускаются вспомогательные медикаменты и/или техники (гравитационный рефлюкс; раздельное дозирование)).
• Активная, неконтролируемая бактериальная, вирусная или грибковая инфекция(и), требующая системной терапии (требуется документированное разрешение в течение 3 недель).
• Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатита B или гепатита C.
• Недавняя инфекция Covid в течение 30 дней до включения или текущие симптомы заболеваний, связанных с Covid.
• Значительный сердечно-сосудистый риск (например, коронарное стентирование в течение 8 недель, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев).
• Женщины, которые беременны или кормят грудью.
• Участие в любом другом исследовательском протоколе, предполагающем введение исследуемого агента в течение 6 недель до включения в исследование (требуется период отмывки 8 недель).
• Любое другое серьезное или нестабильное медицинское состояние, которое, по мнению Исследователя, может повлиять на статус работоспособности пациента, способность получать внутрипузырную терапию и/или ожидаемую продолжительность жизни в течение пяти лет запланированного участия в исследовании.