Intravesikal GEM/DOCE til HR BCG-uresponsiv NMIBC

Inklusionskriterier:

Histologisk bekræftet diagnose af urothelialt karcinom i blæren uden synkron eller metakron involvering af øvre urinveje eller prostatisk urethrainvolvering. Deltagere med negativ billeddiagnostik af øvre urinveje inden for 6 måneder før studiestart og visuelt normale prostataer er potentielt berettigede. Personer med en historie om mistænkelig cytologi fra øvre urinveje eller visuelt mistænkelig prostatisk urethra vil kræve yderligere vaskninger og/eller biopsier fra øvre urinveje for at udelukke samtidig ekstavesikal sygdom.

Berettigede blærekræftpræsentationer inkluderer:

• Carcinoma in situ (CIS), med eller uden ikke-muskelinvasivt stadium Ta eller T1-tumorer af enhver grad.
• Højgradige papillære tumorer (stadier Ta og/eller T1) uden CIS.
• Alle synlige blæretumorer skal være fuldstændigt fjernet inden for 8 uger før påbegyndelse af intravesikal Gem/Doceterapi.
• Hvis der er gået mere end 8 uger siden diagnosen eller fjernelsen af indeks-blære CIS ± ikke-invasiv tumor (pTa- eller T1-tumorer), skal der udføres en cystoskopi på klinikken inden for 8 uger efter Gem/Docestart for at bekræfte ingen synlig tumorgenvækst.

BCG-ureagerende sygdom som defineret af følgende FDA-accepterede kriterier:

• Forekomst af højgradigt, stadium T1-kræft efter mindst 5/6 ugentlige BCG-induktionsbehandlinger.
• Forekomst af CIS inden for 12 måneder, eller højgradig papillær sygdom, stadium Ta/T1, inden for 6 måneder efter et "tilstrækkeligt" forløb af BCG-terapi.

Et "tilstrækkeligt" forløb af BCG inkluderer mindst 5/6 ugentlige BCG-induktionsbehandlinger og mindst 2/3 ugentlige BCG-vedligeholdelsesbehandlinger eller 2/6 ugentlige BCG-geninduktionsbehandlinger.

• Bemærk: Lægen kan have en vis fleksibilitet (+/- 1 måned) i brugen af 6 og 12 måneder til at definere BCG-ureagerende NMIBC.

• Bemærk: Når en patient korrekt er defineret som havende BCG-ureagerende sygdom, vil de betragtes som altid at være BCG-ureagerende i forbindelse med dette studie. Med andre ord er der ingen begrænsning for hvornår BCG-ureagerende-betegnelsen blev tildelt.

  • Forekomsten af lavgradig (LG) Ta-sygdom vil ikke blive betragtet som en HG-relapsebegivenhed, da dens prognose er langt mere gunstig end HG-sygdom. Dog skal alle LG-tumorer være fuldstændigt fjernet før fortsættelse med Gemcitabin/Docetaxelterapi.
  • Deltagere skal være berettigede til radikal cystektomi og afvise denne standardbehandling eller ikke være kirurgisk kandidater til radikal cystektomi (som passende) baseret på andre komorbiditeter.
  • Alt makroskopisk synlig sygdom i blæren skal være fuldstændigt fjernet med patologisk stadium og grad vurderet på den lokale studieinstitution. Lokale patologer opfordres kraftigt til at bruge de aktuelle LG- og HG-AJCC-kriterier.

Bemærk: For institutioner, der stadig bruger det 3-lags graderingssystem, vil Ta Gr1 og Gr2 blive betragtet som LG, mens enhver Ta Gr3 eller T1 Gr2 eller Gr3 vil blive betragtet som HG.

• Patienter indskrevet i andre kliniske forsøg skal have modtaget deres sidste behandling mindst 8 uger før indskrivning, hvis behandlingen var et intravesikalt middel. Hvis behandlingen inkluderede et systemisk immundmodulerende middel (f.eks. anti-PD(L)-1 eller anti-CTLA4), skal der være gået mindst to doseringsintervaller uden behandling, før patienten er berettiget.
• Alder > 18 år og skal kunne læse, forstå og underskrive det lokale informerede samtykke.
• Patienter skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance Status på 2 eller mindre, inklusive patienter, der ikke er kirurgiske kandidater på grund af komorbide tilstande.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ved screening.
• Alle patienter i den fødedygtige alder skal være villige til at samtykke til at bruge effektiv prævention, f.eks. spiral, p-piller, Depo-Provera og/eller kondomer under behandling og i 3 måneder efter deres sidste Gemcitabin/Docetaxelbehandling.
• Ingen intravesikal eller øvre urinveje-topisk terapi inden for 8 uger før studieindtræden.
• Skal være villig og i stand til at overholde alle protokolkrav.
• Skal have et fuldt blodtal (CBC) med differentialtælling før indekstumorresektionen eller biopsien (inden for 30 dage) og/eller inden for 14 dage før start af Gemcitabin/Docetaxelterapi.
• Skal være villig og i stand til at give informeret samtykke og eventuelle autorisationer krævet af det lokale Institutional Review Board (IRB) for deltagelse i dette studie.

Eksklusionskriterier:

• Historie eller samtidigt stadium T2 eller højere urothelial kræft.
• Historie eller samtidig øvre urinveje- eller prostatisk urethrakræft (ingen mistænkelig eller positiv øvre urinvejecytologi og negativ billeddiagnostik af øvre urinveje inden for 6 måneder før studieindtræden; visuelt normal eller fraværende prostatisk urethra ved cystoskopi).
• Historie eller samtidig variant blærekræfthistologi inklusive pladecellekarcinom, adenokarcinom, småcellet karcinom, plasmacytoid karcinom, nested urothelialt karcinom, sarcomatoid karcinom, pladecelle-, kirtel-, metastatisk karcinom og andre. Selektivt urothelialt karcinom med gunstig mikropapillær differentiering er tilladt (se ovenfor).
• Aktiv anden ondartethed, der udelukker indolent eller velkontrolleret prostatakræft, basal- eller pladecellehudkræft eller ikke-invasiv livmoderhalskræft er tilladt, så længe de ikke forventes at påvirke 3-års overlevelsesudfald.
• Historie om svær overfølsomhedsreaktion (≥ grad 3) over for Gemcitabin og/eller Docetaxel.
• Historie om svær overfølsomhedsreaktion (≥ grad 3) over for Polysorbat 80-indeholdende lægemidler (Docetaxel er formuleret med Polysorbat 80).
• Samtidig behandling med ethvert intravesikalt eller systemisk kemoterapeutisk middel (8 ugers udvaskning kræves).
• Behandling med en checkpoint-hæmmer inden for 2 behandlingscyklusser før indskrivning.
• Større kirurgi inden for 3 måneder før indskrivning.

• Utilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion dokumenteret ved:

  1. Hæmoglobin ≤8,0 g/dL.
  2. Absolut neutrofilantal ≤1,5 x 109/L.
  3. Thrombocytantal ≤80 x 109/L.
  4. AST/SGOT og/eller ALT/SGPT ≤3,0 x øvre normalgrænse (ULN).
  5. Total bilirubin >1,5 x ULN undtagen kendt benign Gilberts sygdom.
  6. Serumkreatinin >2,0 x ULN.

  i. Hvis kreatinin 1,5 - 2,0 x ULN, vil kreatininclearance blive beregnet efter CKD-EPI-formlen, og patienter med kreatininclearance <30 mL/min skal udelukkes.

• Historie om strålebehandling til bækkenet.
• Historie om vanskelig kateterisering, som efter undersøgers mening vil forhindre sikker og/eller pålidelig administration af de intravesikale midler.
• Historie om interstitiel cystitis eller nuværende manglende evne til at holde ~ 2 ounces væske i blæren i den forventede 60-minutters retentionstid (hjælpemedicinering og/eller teknikker (tyngde-reflux; split-dosering) er tilladt).
• Aktiv, ukontrolleret bakteriell, viral eller svampeinfektion(er), der kræver systemisk terapi (3 ugers dokumenteret clearance kræves).
• Kendt human immundefektvirus (HIV), hepatitis B eller hepatitis C-infektion.
• Nylig Covid-infektion inden for 30 dage før indskrivning eller aktuelt symptomatisk for Covid-relaterede sygdomme.
• Signifikant kardiovaskulær risiko (f.eks. koronar stent inden for 8 uger, myokardieinfarkt inden for 6 måneder).
• Kvinder, der er gravide eller ammer.
• Deltagelse i ethvert andet forskningsprotokol, der involverer administration af et undersøgelsesmiddel inden for 6 uger før studieindtræden (8 ugers udvaskning kræves).
• Enhver anden større eller ustabil medicinsk tilstand, som efter undersøgers mening kunne påvirke patientens performance status, evne til at modtage den intravesikale terapi og/eller livsforventning i løbet af de fem år med tiltenget studiedeltagelse.