GEM/DOCE intravesical para NMIBC HR no respondedor a BCG

Criterios de inclusión:

Diagnóstico confirmado histológicamente de carcinoma urotelial de vejiga sin afectación sincrónica o metacrónica del tracto superior ni afectación de la uretra prostática. Los sujetos con imágenes del tracto superior negativas dentro de los 6 meses previos al inicio del estudio y próstatas visualmente normales son potencialmente elegibles. Aquellos con antecedentes de citología del tracto superior sospechosa o uretra prostática visualmente sospechosa requerirán lavados del tracto superior y/o biopsias adicionales para descartar enfermedad extravesical concurrente.

Las presentaciones elegibles de cáncer de vejiga incluyen:

• Carcinoma in situ (CIS), con o sin tumores no invasivos musculares en estadio Ta o T1 de cualquier grado.
• Tumores papilares de alto grado (estadios Ta y/o T1) sin CIS.
• Todos los tumores visibles de vejiga deben estar completamente resecados dentro de las 8 semanas previas al inicio de la terapia intravesical con Gem/Doce.
• Si han pasado más de 8 semanas desde el diagnóstico o resección del CIS de vejiga índice ± tumor no invasivo (tumores pTa o T1), se debe realizar una cistoscopia en consulta dentro de las 8 semanas posteriores al inicio de Gem/Doce para confirmar que no hay crecimiento tumoral visible.

Enfermedad no respondedora a BCG definida por cualquiera de los siguientes criterios aceptados por la FDA:

• Aparición de cáncer de alto grado, estadio T1 después de al menos 5/6 tratamientos de inducción semanales con BCG.
• Aparición de CIS dentro de los 12 meses, o enfermedad papilar de alto grado, estadio Ta/T1, dentro de los 6 meses posteriores a un curso "adecuado" de terapia con BCG.

Un curso "adecuado" de BCG incluye al menos 5/6 tratamientos de inducción semanales con BCG y al menos 2/3 tratamientos de mantenimiento semanales con BCG o 2/6 tratamientos de reinducción semanales con BCG.

• N.B.: El médico puede tener cierta flexibilidad (+/- 1 mes) en el uso de 6 y 12 meses para definir NMIBC no respondedor a BCG.

• N.B.: Una vez que un paciente ha sido correctamente definido como portador de enfermedad no respondedora a BCG, se considerará que siempre es no respondedor a BCG para los propósitos de este estudio. En otras palabras, no hay restricción en cuanto a cuándo se asignó el término de no respondedor a BCG.

  • La aparición de enfermedad de bajo grado (LG) Ta no se considerará un evento de recaída de alto grado (HG) dado que su pronóstico es mucho más favorable que el de la enfermedad HG. Sin embargo, todos los tumores LG deben estar completamente resecados antes de continuar con la terapia con Gemcitabina/Docetaxel.
  • Los sujetos deben ser elegibles para cistectomía radical y rechazar este tratamiento estándar de atención o no ser candidatos quirúrgicos para cistectomía radical (según corresponda) basándose en otras comorbilidades.
  • Toda enfermedad visible a simple vista en la vejiga debe estar completamente resecada con estadio y grado patológicos evaluados en la institución de estudio local. Se recomienda encarecidamente a los patólogos locales utilizar los criterios actuales LG y HG de la AJCC.

N.B.: Para las instituciones que aún utilizan el sistema de clasificación de 3 niveles, Ta Gr1 y Gr2 se considerarán LG, mientras que cualquier Ta Gr3 o T1 Gr2 o Gr3 se considerará HG.

• Los pacientes inscritos en otros ensayos clínicos deben haber recibido su último tratamiento al menos 8 semanas antes de la inscripción si el tratamiento fue un agente intravesical. Si el tratamiento incluyó un agente inmunomodulador sistémico (por ejemplo, anti-PD(L)-1 o anti-CTLA4), entonces deben haber transcurrido al menos dos intervalos de dosificación sin tratamiento antes de que el paciente sea elegible.
• Edad > 18 años y debe ser capaz de leer, comprender y firmar el consentimiento informado local.
• Los pacientes deben tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 o menos, incluidos los pacientes que no son candidatos quirúrgicos debido a condiciones comórbidas.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en el cribado.
• Todos los pacientes en edad fértil deben estar dispuestos a consentir el uso de anticoncepción efectiva, es decir, DIU, píldoras anticonceptivas, Depo-Provera y/o condones durante el tratamiento y durante 3 meses después de su último tratamiento con Gemcitabina/Docetaxel.
• Sin terapia tópica intravesical o del tracto superior dentro de las 8 semanas posteriores a la entrada en el estudio.
• Debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con todos los requisitos del protocolo.
• Debe tener un hemograma completo (CBC) con diferencial antes de la resección o biopsia del tumor índice (dentro de los 30 días) y/o dentro de los 14 días previos al inicio de la terapia con Gemcitabina/Docetaxel.
• Debe estar dispuesto y ser capaz de dar consentimiento informado y cualquier autorización requerida por la Junta de Revisión Institucional (IRB) local para participar en este estudio.

Criterios de exclusión:

• Antecedentes o cáncer urotelial concurrente en estadio T2 o superior.
• Antecedentes o cáncer concurrente del tracto superior o uretra prostática (sin citología del tracto superior sospechosa o positiva e imágenes del tracto superior negativas dentro de los 6 meses posteriores a la entrada en el estudio; uretra prostática visualmente normal o ausente por cistoscopia).
• Antecedentes o histología concurrente de cáncer de vejiga variante, incluidos carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, carcinoma de células pequeñas, carcinoma plasmocitoide, carcinoma urotelial anidado, carcinoma sarcomatoide, escamoso, glandular, carcinoma metastásico y otros. Se permite el carcinoma urotelial selecto con diferenciación micropapilar favorable (ver arriba).
• Otras neoplasias malignas activas, excluyendo el cáncer de próstata indolente o bien controlado, los cánceres de piel de células basales o escamosas o el cáncer no invasivo de cuello uterino, siempre que no se espere que afecten los resultados de supervivencia a 3 años.
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave (>= grado 3) a Gemcitabina y/o Docetaxel.
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave (>= grado 3) a fármacos que contienen Polisorbato 80 (el Docetaxel se formula con Polisorbato 80).
• Tratamiento concurrente con cualquier agente quimioterapéutico intravesical o sistémico (se requiere un período de lavado de 8 semanas).
• Tratamiento con un inhibidor de puntos de control dentro de los 2 ciclos de tratamiento posteriores a la inscripción.
• Cirugía mayor dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción.

• Función orgánica y de médula ósea inadecuada evidenciada por:

  1. Hemoglobina ≤8.0 g/dL.
  2. Recuento absoluto de neutrófilos ≤1.5 x 10^9/L.
  3. Recuento de plaquetas ≤80 x 10^9/L.
  4. AST/SGOT y/o ALT/SGPT ≤3.0 x LSN.
  5. Bilirrubina total >1.5 x LSN excepto en la conocida enfermedad de Gilbert benigna.
  6. Creatinina sérica >2.0 x LSN.

  i. Si la creatinina es 1.5 - 2.0 x LSN, se calculará la depuración de creatinina según la fórmula CKD-EPI y se excluirán los pacientes con depuración de creatinina <30 mL/min.

• Antecedentes de radiación pélvica.
• Antecedentes de cateterización difícil que, en opinión del Investigador, impedirá la administración segura y/o confiable de los agentes intravesicales.
• Antecedentes de cistitis intersticial o incapacidad actual para retener ~ 2 onzas de líquido en la vejiga durante el tiempo de retención esperado de 60 minutos (se permiten medicamentos y/o técnicas de asistencia (reflujo por gravedad; dosificación dividida)).
• Infección(es) bacteriana, viral o fúngica activa y no controlada que requiera terapia sistémica (se requiere documentación de resolución de 3 semanas).
• Infección conocida por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C.
• Infección reciente por Covid dentro de los 30 días posteriores a la inscripción o síntomas actuales de enfermedades relacionadas con Covid.
• Riesgo cardiovascular significativo (por ejemplo, colocación de stent coronario dentro de las 8 semanas, infarto de miocardio dentro de los 6 meses).
• Mujeres embarazadas o lactantes.
• Participación en cualquier otro protocolo de investigación que involucre la administración de un agente en investigación dentro de las 6 semanas posteriores a la entrada en el estudio (se requiere un período de lavado de 8 semanas).
• Cualquier otra condición médica mayor o inestable que, en opinión del Investigador, pueda afectar el estado funcional del paciente, la capacidad para recibir la terapia intravesical y/o la esperanza de vida durante los cinco años de participación prevista en el estudio.