Intravesikal GEM/DOCE för HR BCG-oreagerande NMIBC

Inklusionskriterier:

Histologiskt bekräftad diagnos av övergångscells cancer i urinblåsan utan synkron eller metakron övre urinvägarnas inblandning eller inblandning av prostatauretran. Patienter med negativ avbildning av övre urinvägarna inom 6 månader från studiestart och visuellt normala prostator är potentiellt berättigade. De med en historia av misstänkt cytologi från övre urinvägarna eller misstänkt prostatauretra visuellt kommer att kräva ytterligare sköljningar och/eller biopsier av övre urinvägarna för att utesluta samtidig extravesikal sjukdom.

Berättigade presentationer av urinblåsecancer inkluderar:

• Carcinoma in situ (CIS), med eller utan icke-muskelinvasiva stadier Ta eller T1 tumörer av vilken grad som helst.
• Hög-gradiga papillära tumörer (stadier Ta och/eller T1) utan CIS.
• Alla synliga urinblåsetumörer måste vara helt resekerade inom 8 veckor före start av intravesikal Gem/Doce-terapi.
• Om mer än 8 veckor har förflutit sedan diagnos eller resektion av index CIS i urinblåsan ± icke-invasiv tumör (pTa eller T1 tumörer), måste en kontorscystoskopi utföras inom 8 veckor från Gem/Doce-start för att bekräfta ingen synlig tumörtillväxt.

BCG-oresponsiv sjukdom som definieras av något av följande FDA-accepterade kriterier:

• Förekomst av hög-gradig, stadium T1 cancer efter minst 5/6 veckovisa BCG induktionsbehandlingar.
• Förekomst av CIS inom 12 månader, eller hög-gradig papillär sjukdom, stadium Ta/T1, inom 6 månader efter en "adekvat" BCG-terapikur.

En "adekvat" BCG-kur inkluderar minst 5/6 veckovisa BCG induktionsbehandlingar och minst 2/3 veckovisa BCG underhållsbehandlingar eller 2/6 veckovisa BCG reinduktion.

• OBS: Läkare kan ha viss flexibilitet (+/- 1 månad) i användningen av 6 och 12 månader för att definiera BCG-oresponsiv NMIBC.

• OBS: När en patient korrekt har definierats som ha BCG-oresponsiv sjukdom, kommer de att betraktas som alltid BCG-oresponsiva för denna studies syfte. Med andra ord finns det ingen begränsning angående när BCG-oresponsiv termen tilldelades.

  • Förekomst av låg-gradig (LG) Ta sjukdom kommer inte att betraktas som en HG återfalls händelse eftersom dess prognos är mycket mer gynnsam än HG sjukdom. Emellertid måste alla LG tumörer vara helt resekerade innan fortsättning med Gemcitabin/Docetaxel-terapi.
  • Patienter måste vara berättigade för radikal cystektomi och avstå från denna standardbehandling eller inte vara en kirurgisk kandidat för radikal cystektomi (som lämpligt) baserat på andra komorbiditeter.
  • Alla grovt synliga sjukdomar i urinblåsan måste vara fullständigt resekerade med patologiskt stadium och grad bedömd vid den lokala studieinstitutionen. Lokala patologer uppmuntras starkt att använda nuvarande LG och HG AJCC-kriterier.

OBS: För institutioner som fortfarande använder det 3-gradiga graderingssystemet, kommer Ta Gr1 och Gr2 att betraktas som LG medan någon Ta Gr3 eller T1 Gr2 eller Gr3 kommer att betraktas som HG.

• Patienter inskrivna i andra kliniska prövningar måste ha fått sin senaste behandling minst 8 veckor före inskrivning om behandlingen var ett intravesikalt läkemedel. Om behandlingen inkluderade ett systemiskt immunmodulerande läkemedel (t.ex. anti-PD(L)-1 eller anti-CTLA4) måste minst två doseringsintervall ha förflutit obehandlat innan patienten är berättigad.
• Ålder > 18 och måste kunna läsa, förstå och underteckna det lokala informerade samtycket.
• Patienter måste ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 2 eller mindre, inklusive patienter som inte är kirurgiska kandidater på grund av komorbida tillstånd.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest vid screening.
• Alla patienter i fertil ålder måste vara villiga att samtycka till att använda effektiv preventivmedel, dvs. IUD, p-piller, Depo-Provera och/eller kondomer under behandling och i 3 månader efter sin sista Gemcitabin/Docetaxel-behandling.
• Ingen intravesikal eller övre urinvägarnas lokalbehandling inom 8 veckor från studieinträde.
• Måste vara villig och kunna följa alla protokollkrav.
• Bör ha ett fullständigt blodstatus (CBC) med differentialräkning före index tumörresektion eller biopsi (inom 30 dagar) och/eller inom 14 dagar före start av Gemcitabin/Docetaxel-terapi.
• Måste vara villig och kunna ge informerat samtycke och eventuella tillstånd som krävs av det lokala Institutional Review Board (IRB) för deltagande i denna studie.

Exklusionskriterier:

• Historia eller samtidigt stadium T2 eller högre övergångscells cancer.
• Historia eller samtidig övre urinvägarnas eller prostatauretracancer (ingen misstänkt eller positiv cytologi från övre urinvägarna och negativ avbildning av övre urinvägarna inom 6 månader från studieinträde; visuellt normal eller frånvarande prostatauretra vid cystoskopi).
• Historia eller samtidig variant blåsecancerhistologi inklusive skivepitelcancer, adenocarcinom, småcellscancer, plasmacytoid cancer, nästlad övergångscells cancer, sarcomatoid cancer, skivepitel, körtel, metastatisk cancer och andra. Selektiv övergångscells cancer med gynnsam mikropapillär differentiering är tillåten (se ovan).
• Aktiv andra maligniteter exkluderande indolent eller välkontrollerad prostata cancer, basal eller skivepitel hudcancer eller icke-invasiv livmoderhalscancer är tillåtna så länge de inte förväntas påverka 3-års överlevnadsutfall.
• Historia av allvarlig överkänslighetsreaktion (>= grad 3) till Gemcitabin och/eller Docetaxel.
• Historia av allvarlig överkänslighetsreaktion (>= grad 3) till Polysorbat 80 innehållande läkemedel (Docetaxel är formulerat med Polysorbat 80).
• Samtidig behandling med något intravesikalt eller systemiskt kemoterapeutiskt läkemedel (8-veckors utvaskning krävs).
• Behandling med en checkpoint-hämmare inom 2 behandlingscykler från inskrivning.
• Stor kirurgi inom 3 månader från inskrivning.

• Otillräcklig organ- och benmärgsfunktion som bevisas av:

  1. Hemoglobin ≤8.0 g/dL.
  2. Absolut neutrofilantal ≤1.5 x 109/L.
  3. Blodplättar ≤80 x 109/L.
  4. AST/SGOT och/eller ALT/SGPT ≤3.0 x ULN.
  5. Totalt bilirubin >1.5 x ULN undantaget känd benign Gilberts sjukdom.
  6. Serumkreatinin >2.0 x ULN.

  i. Om kreatinin 1.5 - 2.0 x ULN, kommer kreatininclearance att beräknas enligt CKD-EPI formel och patienter med kreatininclearance <30 mL/min bör uteslutas.

• Historia av strålbehandling till bäckenet.
• Historia av svår kateterisering som enligt utredaren kommer att förhindra säker och/eller pålitlig administrering av de intravesikala läkemedlen.
• Historia av interstitiell cystit eller nuvarande oförmåga att hålla ~ 2 uns vätska i urinblåsan för den förväntade 60-minuters retentionstiden (hjälpmedel och/eller tekniker (gravitationsreflux; uppdelad dosering) är tillåtna).
• Aktiv, okontrollerad bakteriell, viral eller svampinfektion(er) som kräver systemisk terapi (3-veckors dokumenterad clearance krävs).
• Känd människans immunbristvirus (HIV), Hepatitis B, eller Hepatitis C infektion.
• Nyligen Covid-infektion inom 30 dagar från inskrivning eller för närvarande symtomatisk av Covid-relaterade sjukdomar.
• Betydande kardiovaskulär risk (t.ex. koronar stentning inom 8 veckor, hjärtinfarkt inom 6 månader).
• Kvinnor som är gravida eller ammar.
• Deltagande i något annat forskningsprotokoll som involverar administrering av ett undersökningsläkemedel inom 6 veckor från studieinträde (8-veckors utvaskning krävs).
• Något annat större eller instabilt medicinskt tillstånd som enligt utredarens åsikt, skulle kunna påverka patientens prestandastatus, förmåga att ta emot den intravesikala terapin och/eller livslängd under de fem år av avsedd studie deltagande.