Intravezikální GEM/DOCE pro vysoce rizikový NMIBC rezistentní na BCG

Kritéria pro zařazení:

Histologicky potvrzená diagnóza uroteliálního karcinomu močového měchýře bez synchronního nebo metachronního postižení horních močových cest nebo prostatické uretry.
Subjekty s negativním zobrazením horních močových cest do 6 měsíců od začátku studie a vizuálně normální prostatou jsou potenciálně způsobilé.
U pacientů s anamnézou suspektní cytologie horních močových cest nebo vizuálně suspektní prostatické uretry bude vyžadováno provedení dalších výplachů horních močových cest a/nebo biopsií k vyloučení současného extravezikálního onemocnění.

Způsobilé projevy karcinomu močového měchýře zahrnují:

• Karcinom in situ (CIS), s nebo bez nemusculárně invazivních nádorů stadia Ta nebo T1 jakéhokoli stupně.
• Vysoce maligní papilární nádory (stadia Ta a/nebo T1) bez CIS.
• Všechny viditelné nádory močového měchýře musí být kompletně resekovány do 8 týdnů před zahájením intravezikální terapie Gem/Doce.
• Pokud od diagnózy nebo resekce indexového CIS močového měchýře ± nemusculárně invazivního nádoru (nádory pTa nebo T1) uplynulo více než 8 týdnů, musí být provedena ambulantní cystoskopie do 8 týdnů od zahájení Gem/Doce k potvrzení absence viditelného opětovného růstu nádoru.

BCG-rezistentní onemocnění definované jakýmkoli z následujících FDA-přijatých kritérií:

• Výskyt vysoce maligního karcinomu stadia T1 po absolvování alespoň 5/6 týdenních indukčních léčeb BCG.
• Výskyt CIS do 12 měsíců nebo vysoce maligního papilárního onemocnění stadia Ta/T1 do 6 měsíců po "adekvátním" cyklu terapie BCG.

„Adekvátní“ cyklus BCG zahrnuje alespoň 5/6 týdenních indukčních léčeb BCG a alespoň 2/3 týdenních udržovacích léčeb BCG nebo 2/6 týdenních reindukčních léčeb BCG.

• Poznámka: Lékař může mít určitou flexibilitu (+/- 1 měsíc) při použití 6 a 12 měsíců k definici BCG-rezistentního NMIBC.

• Poznámka: Jakmile je pacient správně definován jako mající BCG-rezistentní onemocnění, bude pro účely této studie považován za vždy BCG-rezistentního.
  Jinými slovy, neexistuje omezení, kdy byl termín BCG-rezistentní přiřazen.

  • Výskyt nízce maligního (LG) onemocnění Ta nebude považován za relaps HG onemocnění vzhledem k tomu, že jeho prognóza je mnohem příznivější než u HG onemocnění.
    Nicméně všechny LG nádory musí být kompletně resekovány před pokračováním v terapii Gemcitabin/Docetaxel.
  • Subjekty musí být způsobilé pro radikální cystektomii a tuto standardní léčbu odmítnout nebo nesmí být chirurgickými kandidáty pro radikální cystektomii (podle potřeby) na základě jiných komorbidit.
  • Všechny makroskopicky viditelné onemocnění v močovém měchýři musí být plně resekováno s patologickým stadiem a stupněm hodnoceným v místní studijní instituci.
    Místní patologové jsou silně vyzýváni k použití aktuálních kritérií LG a HG podle AJCC.

Poznámka: Pro instituce, které stále používají třístupňový systém hodnocení, budou Ta Gr1 a Gr2 považovány za LG, zatímco jakékoli Ta Gr3 nebo T1 Gr2 nebo Gr3 budou považovány za HG.

• Pacienti zařazení do jiných klinických studií musí mít poslední léčbu přijatou alespoň 8 týdnů před zařazením, pokud se jednalo o intravezikální agens.
  Pokud léčba zahrnovala systémový imunomodulační agens (např. anti-PD(L)-1 nebo anti-CTLA4), musí uplynout alespoň dva dávkové intervaly bez léčby, než je pacient způsobilý.
• Věk > 18 let a musí být schopen číst, rozumět a podepsat místní informovaný souhlas.
• Pacienti musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2 nebo méně, včetně pacientů, kteří nejsou chirurgickými kandidáty kvůli komorbidním stavům.
• Ženy v reprodukčním věku musí mít negativní těhotenský test při screeningu.
• Všichni pacienti v reprodukčním věku musí být ochotni souhlasit s používáním účinné antikoncepce, tj. nitroděložního tělíska, antikoncepčních pilulek, Depo-Provery a/nebo kondomů během léčby a po dobu 3 měsíců po poslední léčbě Gemcitabinem/Docetaxelem.
• Žádná intravezikální nebo topická terapie horních močových cest do 8 týdnů od vstupu do studie.
• Musí být ochotni a schopni dodržovat všechny požadavky protokolu.
• Měli by mít kompletní krevní obraz (CBC) s diferenciálem před resekcí nebo biopsií indexového nádoru (do 30 dnů) a/nebo do 14 dnů před zahájením terapie Gemcitabin/Docetaxel.
• Musí být ochotni a schopni poskytnout informovaný souhlas a jakákoli povolení vyžadovaná místní etickou komisí (IRB) pro účast v této studii.

Kritéria pro vyloučení:

• Anamnéza nebo současné uroteriální karcinomy stadia T2 nebo vyššího.
• Anamnéza nebo současný karcinom horních močových cest nebo prostatické uretry (žádná suspektní nebo pozitivní cytologie horních močových cest a negativní zobrazení horních močových cest do 6 měsíců od vstupu do studie; vizuálně normální nebo chybějící prostatická uretra při cystoskopii).
• Anamnéza nebo současná varianta histologie karcinomu močového měchýře včetně dlaždicobuněčného karcinomu, adenokarcinomu, malobuněčného karcinomu, plazmocytového karcinomu, vnořeného uroteliálního karcinomu, sarkomatoidního karcinomu, dlaždicobuněčného, glandulárního, metastatického karcinomu a dalších.
  Vybraný uroteliální karcinom s příznivou mikropapilární diferenciací je povolen (viz výše).
• Aktivní jiné malignity s výjimkou indolentního nebo dobře kontrolovaného karcinomu prostaty, bazaliomu nebo dlaždicobuněčného karcinomu kůže nebo neinvazivního karcinomu děložního hrdla jsou povoleny, pokud se neočekává, že by ovlivnily 3leté přežití.
• Anamnéza těžké hypersenzitivní reakce (≥ stupeň 3) na Gemcitabin a/nebo Docetaxel.
• Anamnéza těžké hypersenzitivní reakce (≥ stupeň 3) na léky obsahující Polysorbát 80 (Docetaxel je formulován s Polysorbátem 80).
• Současná léčba jakýmkoli intravezikálním nebo systémovým chemoterapeutickým agens (vyžaduje se 8týdenní washout).
• Léčba inhibitorem kontrolního bodu do 2 léčebných cyklů od zařazení.
• Rozsáhlá chirurgie do 3 měsíců od zařazení.

• Nedostatečná funkce orgánů a kostní dřeně prokázaná:

  1. Hemoglobin ≤8,0 g/dL.
  2. Absolutní počet neutrofilů ≤1,5 × 10⁹/L.
  3. Počet trombocytů ≤80 × 10⁹/L.
  4. AST/SGOT a/nebo ALT/SGPT ≤3,0 × ULN.
  5. Celkový bilirubin >1,5 × ULN s výjimkou známého benigního Gilbertova syndromu.
  6. Serumový kreatinin >2,0 × ULN.

  i.
  Pokud kreatinin 1,5–2,0 × ULN, bude clearance kreatininu vypočtena podle vzorce CKD-EPI a pacienti s clearancí kreatininu <30 mL/min by měli být vyloučeni.

• Anamnéza ozařování pánve.
• Anamnéza obtížné katetrizace, která podle názoru vyšetřovatele zabrání bezpečnému a/nebo spolehlivému podání intravezikálních agens.
• Anamnéza intersticiální cystitidy nebo současná neschopnost udržet ~ 2 unce tekutiny v močovém měchýři po očekávanou dobu retence 60 minut (pomocné léky a/nebo techniky (gravitační reflux; rozdělené dávkování) jsou povoleny).
• Aktivní, nekontrolované bakteriální, virové nebo plísňové infekce vyžadující systémovou terapii (vyžaduje se 3týdenní dokumentované vymizení).
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), hepatitidou B nebo hepatitidou C.
• Nedávná infekce Covidem do 30 dnů od zařazení nebo současné příznaky onemocnění souvisejících s Covidem.
• Významné kardiovaskulární riziko (např. koronární stenting do 8 týdnů, infarkt myokardu do 6 měsíců).
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojí.
• Účast v jakémkoli jiném výzkumném protokolu zahrnujícím podávání experimentálního agens do 6 týdnů od vstupu do studie (vyžaduje se 8týdenní washout).
• Jakýkoli jiný závažný nebo nestabilní zdravotní stav, který podle názoru vyšetřovatele může ovlivnit výkonnostní stav pacienta, schopnost přijímat intravezikální terapii a/nebo délku života během pěti let zamýšlené účasti ve studii.