Intravesicale GEM/DOCE voor HR BCG-Onresponsief NMIBC

Inclusiecriteria:

Histologisch bevestigde diagnose van urotheelcarcinoom van de blaas zonder synchrone of metachrone betrokkenheid van de bovenste urinewegen of betrokkenheid van de prostaaturethra. Patiënten met negatieve beeldvorming van de bovenste urinewegen binnen 6 maanden na de start van de studie en visueel normale prostaten komen mogelijk in aanmerking. Degenen met een voorgeschiedenis van verdachte cytologie van de bovenste urinewegen of visueel verdachte prostaaturethra vereisen aanvullende spoelingen en/of biopten van de bovenste urinewegen om gelijktijdige extravesicale ziekte uit te sluiten.

In aanmerking komende blaaskankerpresentaties omvatten:

• Carcinoma in situ (CIS), met of zonder niet-spierinvasieve stadium Ta of T1 tumoren van elke graad.
• Hooggradige papillair tumoren (stadia Ta en/of T1) zonder CIS.
• Alle zichtbare blaastumoren moeten volledig zijn gereseceerd binnen 8 weken voorafgaand aan de start van intravesicale Gem/Doce-therapie.
• Als er meer dan 8 weken zijn verstreken sinds de diagnose of resectie van index blaas CIS ± niet-invasieve tumor (pTa of T1 tumoren), moet een cystoscopie op de poli worden uitgevoerd binnen 8 weken na de start van Gem/Doce om te bevestigen dat er geen zichtbare tumorhergroei is.

BCG-non-responsieve ziekte zoals gedefinieerd door een van de volgende door de FDA geaccepteerde criteria:

• Voorkomen van hooggradig, stadium T1 kanker na ten minste 5/6 wekelijkse BCG-inductiebehandelingen.
• Voorkomen van CIS binnen 12 maanden, of hooggradige papillair ziekte, stadium Ta/T1, binnen 6 maanden na een "adequate" kuur BCG-therapie.

Een "adequate" kuur BCG omvat ten minste 5/6 wekelijkse BCG-inductiebehandelingen en ten minste 2/3 wekelijkse BCG-onderhoudsbehandelingen of 2/6 wekelijkse BCG-herinductiebehandelingen.

• N.B: De arts kan enige flexibiliteit hebben (+/- 1 maand) bij het gebruik van 6 en 12 maanden om BCG-non-responsieve NMIBC te definiëren.

• N.B: Zodra een patiënt correct is gedefinieerd als BCG-non-responsieve ziekte, zal hij voor het doel van deze studie altijd als BCG-non-responsief worden beschouwd. Met andere woorden, er is geen beperking met betrekking tot wanneer de term BCG-non-responsief is toegewezen.

  • Het optreden van laaggradige (LG) Ta ziekte zal niet worden beschouwd als een HG-recidiefgebeurtenis, aangezien de prognose veel gunstiger is dan HG-ziekte. Echter, alle LG-tumoren moeten volledig worden gereseceerd voordat wordt voortgegaan met Gemcitabine/Docetaxel-therapie.
  • Patiënten moeten in aanmerking komen voor radicale cystectomie en deze standaardzorgbehandeling weigeren of geen chirurgische kandidaat zijn voor radicale cystectomie (waar van toepassing) op basis van andere comorbiditeiten.
  • Alle macroscopisch zichtbare ziekte in de blaas moet volledig worden gereseceerd met pathologisch stadium en graad beoordeeld in de lokale studie-instelling. Lokale pathologen wordt sterk aangeraden de huidige LG en HG AJCC-criteria te gebruiken.

NB: Voor instellingen die nog steeds het 3-delige graderingssysteem gebruiken, zullen Ta Gr1 en Gr 2 als LG worden beschouwd, terwijl elke Ta Gr3 of T1 Gr2 of Gr3 als HG zal worden beschouwd.

• Patiënten die deelnemen aan andere klinische onderzoeken moeten hun laatste behandeling ten minste 8 weken voor insluiting hebben ontvangen als de behandeling een intravesicaal middel was. Als de behandeling een systemisch immuunmodulerend middel omvatte (bijv. anti-PD(L)-1 of anti-CTLA4), dan moeten er ten minste twee doseringsintervallen zonder behandeling zijn verstreken voordat de patiënt in aanmerking komt.
• Leeftijd > 18 en moet in staat zijn om de lokale geïnformeerde toestemming te lezen, begrijpen en te ondertekenen.
• Patiënten moeten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus hebben van 2 of minder, inclusief patiënten die geen chirurgische kandidaten zijn vanwege comorbiditeiten.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben bij screening.
• Alle patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om in te stemmen met het gebruik van effectieve anticonceptie, d.w.z. spiraaltje, anticonceptiepil, Depo-Provera en/of condooms tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na hun laatste Gemcitabine/Docetaxel-behandeling.
• Geen intravesicale of bovenste urinewegen topische therapie binnen 8 weken na aanvang van de studie.
• Moet bereid en in staat zijn om te voldoen aan alle protocolvereisten.
• Moet een volledig bloedbeeld (CBC) met differentiatie hebben voorafgaand aan de index tumorresectie of biopsie (binnen 30 dagen) en/of binnen 14 dagen voor aanvang van Gemcitabine/Docetaxel-therapie.
• Moet bereid en in staat zijn om geïnformeerde toestemming en eventuele autorisaties te geven die vereist zijn door de lokale Institutional Review Board (IRB) voor deelname aan dit onderzoek.

Exclusiecriteria:

• Voorgeschiedenis of gelijktijdig stadium T2 of hoger urotheelkanker.
• Voorgeschiedenis of gelijktijdige bovenste urinewegen of prostaaturethrakanker (geen verdachte of positieve bovenste urinewegen cytologie en negatieve bovenste urinewegen beeldvorming binnen 6 maanden na aanvang van de studie; visueel normale of afwezige prostaaturethra bij cystoscopie).
• Voorgeschiedenis of gelijktijdige variant blaaskankerhistologie inclusief plaveiselcelcarcinoom, adenocarcinoom, kleincellig carcinoom, plasmacelachtig carcinoom, genest urotheelcarcinoom, sarcomatoïd carcinoom, plaveisel, klier, metastatisch carcinoom en andere. Select urotheelcarcinoom met gunstige micropapillaire differentiatie is toegestaan (zie boven).
• Actieve andere maligniteiten, met uitzondering van indolente of goed gecontroleerde prostaatkanker, basaalcel- of plaveiselcel huidkankers of niet-invasieve baarmoederhalskanker zijn toegestaan, zolang ze niet naar verwachting de 3-jaars overlevingsuitkomsten beïnvloeden.
• Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie (≥ graad 3) op Gemcitabine en/of Docetaxel.
• Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie (≥ graad 3) op geneesmiddelen die Polysorbaat 80 bevatten (Docetaxel is geformuleerd met Polysorbaat 80).
• Gelijktijdige behandeling met enig intravesicaal of systemisch chemotherapeutisch middel (8 weken wash-out vereist).
• Behandeling met een checkpointremmer binnen 2 behandelcycli na insluiting.
• Grote chirurgie binnen 3 maanden na insluiting.

• Onvoldoende orgaan- en beenmergfunctie zoals blijkt uit:

  1. Hemoglobine ≤8,0 g/dL.
  2. Absoluut neutrofielengetal ≤1,5 x 109/L.
  3. Bloedplaatjesaantal ≤80 x 109/L.
  4. AST/SGOT en/of ALT/SGPT ≤3,0 x ULN.
  5. Totaal bilirubine >1,5 x ULN, uitgezonderd bekende goedaardige ziekte van Gilbert.
  6. Serumcreatinine >2,0 x ULN.

  i. Als creatinine 1,5 - 2,0 x ULN, wordt de creatinineklaring berekend volgens de CKD-EPI-formule en moeten patiënten met een creatinineklaring <30 mL/min worden uitgesloten.

• Voorgeschiedenis van bestraling van het bekken.
• Voorgeschiedenis van moeilijk katheteriseren dat naar mening van de onderzoeker veilige en/of betrouwbare toediening van de intravesicale middelen zal verhinderen.
• Voorgeschiedenis van interstitiële cystitis of huidige onmogelijkheid om ~ 2 ons vloeistof in de blaas te houden voor de verwachte 60-minuten retentietijd (ondersteunende medicatie en/of technieken (zwaartekrachtreflux; gesplitste dosering) zijn toegestaan).
• Actieve, ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfectie(s) die systemische therapie vereisen (3 weken gedocumenteerde opruiming vereist).
• Bekende humane immunodeficiëntievirus (HIV), Hepatitis B, of Hepatitis C infectie.
• Recente Covid-infectie binnen 30 dagen na insluiting of momenteel symptomatisch van Covid-gerelateerde ziekten.
• Significant cardiovasculair risico (bijv., coronaire stentplaatsing binnen 8 weken, myocardinfarct binnen 6 maanden).
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Deelname aan enig ander onderzoeksprotocol dat toediening van een onderzoeksmiddel omvat binnen 6 weken na aanvang van de studie (8 weken wash-out vereist).
• Enige andere belangrijke of instabiele medische aandoening die naar mening van de onderzoeker de prestatiestatus van de patiënt, het vermogen om de intravesicale therapie te ontvangen en/of de levensverwachting tijdens de vijf jaar van beoogde studiedeelname kan beïnvloeden.