Intravesikales GEM/DOCE für HR BCG-unansprechendes NMIBC

Einschlusskriterien:

Histologisch gesicherte Diagnose eines Urothelkarzinoms der Harnblase ohne synchronen oder metachronen Befall der oberen Harnwege oder der prostatischen Harnröhre. Patienten mit negativer Bildgebung der oberen Harnwege innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn und visuell normaler Prostata sind möglicherweise geeignet. Patienten mit einer Vorgeschichte von verdächtiger Zytologie der oberen Harnwege oder visuell verdächtiger prostatischer Harnröhre benötigen zusätzliche Spülungen und/oder Biopsien der oberen Harnwege, um einen gleichzeitigen extravesikalen Befall auszuschließen.

Geeignete Harnblasenkrebspräsentationen umfassen:

• Carcinoma in situ (CIS), mit oder ohne nicht-muskelinvasiven Tumoren im Stadium Ta oder T1 jeglichen Grades.
• Hochgradige papilläre Tumoren (Stadien Ta und/oder T1) ohne CIS.
• Alle sichtbaren Blasentumore müssen innerhalb von 8 Wochen vor Beginn der intravesikalen Gem/Doce-Therapie vollständig reseziert sein.
• Wenn seit der Diagnose oder Resektion des Index-CIS der Harnblase ± nicht-invasivem Tumor (pT1 oder pTa Tumoren) mehr als 8 Wochen vergangen sind, muss innerhalb von 8 Wochen vor Beginn der Gem/Doce-Therapie eine ambulante Zystoskopie durchgeführt werden, um das Fehlen eines sichtbaren Tumorwachstums zu bestätigen.

BCG-unresponsive Erkrankung, definiert durch eines der folgenden von der FDA akzeptierten Kriterien:

• Auftreten eines hochgradigen, im Stadium T1 befindlichen Karzinoms nach mindestens 5/6 wöchentlichen BCG-Induktionsbehandlungen.
• Auftreten eines CIS innerhalb von 12 Monaten oder hochgradiger papillärer Erkrankung im Stadium Ta/T1 innerhalb von 6 Monaten nach einem „adäquaten“ BCG-Therapiezyklus.

Ein „adäquater“ BCG-Zyklus umfasst mindestens 5/6 wöchentliche BCG-Induktionsbehandlungen und mindestens 2/3 wöchentliche BCG-Erhaltungsbehandlungen oder 2/6 wöchentliche BCG-Reinduktionsbehandlungen.

• Hinweis: Der Arzt kann bei der Verwendung von 6 und 12 Monaten zur Definition von BCG-unresponsive NMIBC gewisse Flexibilität (+/- 1 Monat) haben.

• Hinweis: Sobald ein Patient korrekt als BCG-unresponsive definiert wurde, gilt er für diese Studie als dauerhaft BCG-unresponsive. Mit anderen Worten, es gibt keine Einschränkung bezüglich des Zeitpunkts, zu dem der Begriff BCG-unresponsive zugeordnet wurde.

  • Das Auftreten einer niedriggradigen (LG) Ta-Erkrankung wird nicht als HG-Rezidivereignis gewertet, da ihre Prognose deutlich günstiger ist als bei HG-Erkrankungen. Allerdings müssen alle LG-Tumore vollständig reseziert sein, bevor mit der Gemcitabin/Docetaxel-Therapie fortgefahren wird.
  • Patienten müssen für eine radikale Zystektomie geeignet sein und diese Standardbehandlung ablehnen oder aufgrund anderer Komorbiditäten kein chirurgischer Kandidat für eine radikale Zystektomie sein (wie angemessen).
  • Alle makroskopisch sichtbaren Läsionen in der Harnblase müssen vollständig reseziert sein, wobei das pathologische Stadium und der Grad an der lokalen Studieninstitution bewertet werden. Es wird dringend empfohlen, dass lokale Pathologen die aktuellen LG- und HG-AJCC-Kriterien verwenden.

Hinweis: Für Institutionen, die noch das dreistufige Grading-System verwenden, werden Ta Gr1 und Gr2 als LG betrachtet, während alle Ta Gr3 oder T1 Gr2 oder Gr3 als HG betrachtet werden.

• Patienten, die an anderen klinischen Studien teilnehmen, müssen ihre letzte Behandlung mindestens 8 Wochen vor der Einschreibung erhalten haben, wenn es sich um ein intravesikales Mittel handelte. Wenn die Behandlung ein systemisches immunmodulatorisches Mittel (z.B. Anti-PD(L)-1 oder Anti-CTLA4) umfasste, müssen mindestens zwei Dosisintervalle ohne Behandlung verstrichen sein, bevor der Patient geeignet ist.
• Alter > 18 Jahre und muss in der Lage sein, die lokale Einwilligungserklärung zu lesen, zu verstehen und zu unterzeichnen.
• Patienten müssen einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus von 2 oder weniger haben, einschließlich Patienten, die aufgrund von Begleiterkrankungen keine chirurgischen Kandidaten sind.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest haben.
• Alle Patienten im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, einer wirksamen Verhütung zuzustimmen, d.h. IUP, Antibabypille, Depo-Provera und/oder Kondome während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Gemcitabin/Docetaxel-Behandlung.
• Keine intravesikale oder topische Therapie der oberen Harnwege innerhalb von 8 Wochen vor Studienbeginn.
• Muss bereit und in der Lage sein, alle Protokollanforderungen zu erfüllen.
• Sollte ein vollständiges Blutbild (CBC) mit Differentialblutbild vor der Resektion oder Biopsie des Index-Tumors (innerhalb von 30 Tagen) und/oder innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Gemcitabin/Docetaxel-Therapie haben.
• Muss bereit und in der Lage sein, eine informierte Einwilligung und alle von der lokalen Ethikkommission (IRB) für die Teilnahme an dieser Studie erforderlichen Genehmigungen zu erteilen.

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte oder gleichzeitiges Urothelkarzinom im Stadium T2 oder höher.
• Vorgeschichte oder gleichzeitiger Krebs der oberen Harnwege oder der prostatischen Harnröhre (keine verdächtige oder positive Zytologie der oberen Harnwege und negative Bildgebung der oberen Harnwege innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn; visuell normale oder fehlende prostatische Harnröhre durch Zystoskopie).
• Vorgeschichte oder gleichzeitige varianten Histologien des Harnblasenkrebses, einschließlich Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom, kleinzelliges Karzinom, plasmazellreiches Karzinom, nested Urothelkarzinom, sarkomatoides Karzinom, plattenepitheliale, glanduläre, metastatische Karzinome und andere. Ausgewähltes Urothelkarzinom mit günstiger mikropapillärer Differenzierung ist erlaubt (siehe oben).
• Aktive andere Malignome, mit Ausnahme von indolentem oder gut kontrolliertem Prostatakrebs, Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut oder nicht-invasivem Zervixkrebs, sind erlaubt, solange sie nicht die 3-Jahres-Überlebensprognose beeinflussen.
• Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion (≥ Grad 3) gegenüber Gemcitabin und/oder Docetaxel.
• Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion (≥ Grad 3) gegenüber Polysorbat 80-haltigen Medikamenten (Docetaxel wird mit Polysorbat 80 formuliert).
• Gleichzeitige Behandlung mit einem intravesikalen oder systemischen Chemotherapeutikum (8-wöchige Auswaschphase erforderlich).
• Behandlung mit einem Checkpoint-Inhibitor innerhalb von 2 Behandlungszyklen vor der Einschreibung.
• Größere Operation innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung.

• Unzureichende Organ- und Knochenmarkfunktion, belegt durch:

  1. Hämoglobin ≤8,0 g/dL.
  2. Absolute Neutrophilenzahl ≤1,5 x 10⁹/L.
  3. Thrombozytenzahl ≤80 x 10⁹/L.
  4. AST/SGOT und/oder ALT/SGPT ≤3,0 x ULN.
  5. Gesamtbilirubin >1,5 x ULN, außer bei bekannter benigner Gilbert-Krankheit.
  6. Serumkreatinin >2,0 x ULN.

  i. Wenn Kreatinin 1,5 - 2,0 x ULN, wird die Kreatinin-Clearance gemäß der CKD-EPI-Formel berechnet und Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 mL/min sollten ausgeschlossen werden.

• Vorgeschichte von Bestrahlung des Beckens.
• Vorgeschichte von schwieriger Katheterisierung, die nach Meinung des Prüfers die sichere und/oder zuverlässige Verabreichung der intravesikalen Mittel verhindert.
• Vorgeschichte von interstitieller Zystitis oder aktuelle Unfähigkeit, etwa 2 Unzen Flüssigkeit in der Harnblase für die erwartete 60-minütige Retentionszeit zu halten (unterstützende Medikation und/oder Techniken (Schwerkraftreflux; geteilte Dosierung) sind erlaubt).
• Aktive, unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektion(en), die eine systemische Therapie erfordern (3-wöchige dokumentierte Ausheilung erforderlich).
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B oder Hepatitis C.
• Kürzliche Covid-Infektion innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung oder aktuell symptomatisch für Covid-bedingte Erkrankungen.
• Signifikantes kardiovaskuläres Risiko (z.B. Koronarstenting innerhalb von 8 Wochen, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten).
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.
• Teilnahme an einem anderen Forschungsprotokoll, das die Verabreichung eines Prüfpräparats innerhalb von 6 Wochen vor Studienbeginn umfasst (8-wöchige Auswaschphase erforderlich).
• Jede andere schwerwiegende oder instabile Erkrankung, die nach Meinung des Prüfers den Leistungsstatus des Patienten, die Fähigkeit, die intravesikale Therapie zu erhalten, und/oder die Lebenserwartung während der fünf Jahre der geplanten Studienteilnahme beeinflussen könnte.