GEM/DOCE intravescicale per NMIBC HR non responsivo al BCG

Criteri di inclusione:

Diagnosi istologicamente confermata di carcinoma uroteliale della vescica senza coinvolgimento sincrono o metacrono del tratto superiore o dell'uretra prostatica. Soggetti con imaging del tratto superiore negativo entro 6 mesi dall'inizio dello studio e prostata visivamente normale sono potenzialmente idonei. Coloro che hanno una storia di citologia del tratto superiore sospetta o uretra prostatica visivamente sospetta richiederanno lavaggi del tratto superiore e/o biopsie aggiuntive per escludere malattia extravescicale concomitante.

Le presentazioni del cancro alla vescica idonee includono:

• Carcinoma in situ (CIS), con o senza tumori non muscolo-invasivi in stadio Ta o T1 di qualsiasi grado.
• Tumori papillari di alto grado (stadi Ta e/o T1) senza CIS.
• Tutti i tumori visibili della vescica devono essere completamente resecati entro 8 settimane prima dell'inizio della terapia intravescicale con Gem/Doce.
• Se sono trascorse più di 8 settimane dalla diagnosi o dalla resezione del CIS vescicale indice ± tumore non invasivo (tumori pTa o T1), deve essere eseguita una cistoscopia ambulatoriale entro 8 settimane dall'inizio di Gem/Doce per confermare l'assenza di ricrescita tumorale visibile.

Malattia non responsiva al BCG come definita da uno qualsiasi dei seguenti criteri accettati dalla FDA:

• Occorrenza di cancro di alto grado, stadio T1 dopo almeno 5/6 trattamenti di induzione settimanali con BCG.
• Occorrenza di CIS entro 12 mesi, o malattia papillare di alto grado, stadio Ta/T1, entro 6 mesi dopo un ciclo "adeguato" di terapia con BCG.

Un ciclo "adeguato" di BCG include almeno 5/6 trattamenti di induzione settimanali con BCG e almeno 2/3 trattamenti di mantenimento settimanali con BCG o 2/6 trattamenti di re-induzione settimanali con BCG.

• N.B: Il medico può avere una certa flessibilità (+/- 1 mese) nell'uso di 6 e 12 mesi per definire la NMIBC non responsiva al BCG.

• N.B: Una volta che un paziente è stato correttamente definito come affetto da malattia non responsiva al BCG, sarà considerato sempre non responsivo al BCG ai fini di questo studio. In altre parole, non vi è alcuna restrizione riguardo a quando è stato assegnato il termine di non responsività al BCG.

  • L'occorrenza di malattia di basso grado (LG) Ta non sarà considerata un evento di recidiva di HG dato che la sua prognosi è molto più favorevole della malattia HG. Tuttavia, tutti i tumori LG devono essere completamente resecati prima di continuare con la terapia con Gemcitabina/Docetaxel.
  • I soggetti devono essere idonei per la cistectomia radicale e rifiutare questo trattamento standard di cura o non essere candidati chirurgici per la cistectomia radicale (se appropriato) in base ad altre comorbidità.
  • Tutta la malattia macroscopicamente visibile nella vescica deve essere completamente resecata con stadio patologico e grado valutati presso l'istituzione di studio locale. Si incoraggia vivamente i patologi locali a utilizzare i criteri AJCC attuali per LG e HG.

NB: Per le istituzioni che utilizzano ancora il sistema di classificazione a 3 livelli, Ta Gr1 e Gr2 saranno considerati LG mentre qualsiasi Ta Gr3 o T1 Gr2 o Gr3 sarà considerato HG.

• I pazienti arruolati in altri studi clinici devono aver ricevuto il loro ultimo trattamento almeno 8 settimane prima dell'arruolamento se il trattamento era un agente intravescicale. Se il trattamento includeva un agente immunomodulatore sistemico (es. anti-PD(L)-1 o anti CTLA4) allora devono essere trascorsi almeno due intervalli di dosaggio non trattati prima che il paziente sia idoneo.
• Età > 18 anni e deve essere in grado di leggere, comprendere e firmare il consenso informato locale.
• I pazienti devono avere uno stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 2 o inferiore, inclusi i pazienti che non sono candidati chirurgici a causa di condizioni comorbidie.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening.
• Tutti i pazienti in età fertile devono essere disposti a consentire l'uso di una contraccezione efficace, cioè IUD, pillole anticoncezionali, Depo-Provera e/o preservativi durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultimo trattamento con Gemcitabina/Docetaxel.
• Nessuna terapia topica intravescicale o del tratto superiore entro 8 settimane dall'ingresso nello studio.
• Deve essere disposto e in grado di rispettare tutti i requisiti del protocollo.
• Dovrebbe avere un emocromo completo (CBC) con differenziale prima della resezione o biopsia del tumore indice (entro 30 giorni) e/o entro 14 giorni prima dell'inizio della terapia con Gemcitabina/Docetaxel.
• Deve essere disposto e in grado di fornire il consenso informato e qualsiasi autorizzazione richiesta dal Comitato Etico Istituzionale (IRB) locale per la partecipazione a questo studio.

Criteri di esclusione:

• Storia o carcinoma uroteliale in stadio T2 o superiore concomitante.
• Storia o cancro del tratto superiore o dell'uretra prostatica concomitante (nessuna citologia del tratto superiore sospetta o positiva e imaging del tratto superiore negativo entro 6 mesi dall'ingresso nello studio; uretra prostatica visivamente normale o assente alla cistoscopia).
• Storia o istologia del cancro alla vescica variante concomitante inclusi carcinoma a cellule squamose, adenocarcinoma, carcinoma a piccole cellule, carcinoma plasmocitoide, carcinoma uroteliale nidificato, carcinoma sarcomatoide, squamoso, ghiandolare, carcinoma metastatico e altri. È consentito il carcinoma uroteliale selezionato con differenziazione micropapillare favorevole (vedi sopra).
• Altre neoplasie maligne attive escluse il cancro alla prostata indolente o ben controllato, i carcinomi basocellulari o spinocellulari della pelle o il cancro non invasivo della cervice sono consentiti purché non si prevede che influenzino gli esiti di sopravvivenza a 3 anni.
• Storia di reazione di ipersensibilità grave (>= grado 3) alla Gemcitabina e/o al Docetaxel.
• Storia di reazione di ipersensibilità grave (>= grado 3) a farmaci contenenti Polisorbato 80 (il Docetaxel è formulato con Polisorbato 80).
• Trattamento concomitante con qualsiasi agente chemioterapico intravescicale o sistemico (richiesto un washout di 8 settimane).
• Trattamento con un inibitore dei checkpoint entro 2 cicli di trattamento dall'arruolamento.
• Chirurgia maggiore entro 3 mesi dall'arruolamento.

• Funzione d'organo e midollare inadeguata come evidenziato da:

  1. Emoglobina ≤8,0 g/dL.
  2. Conteggio assoluto dei neutrofili ≤1,5 x 109/L.
  3. Conteggio piastrinico ≤80 x 109/L.
  4. AST/SGOT e/o ALT/SGPT ≤3,0 x ULN.
  5. Bilirubina totale >1,5 x ULN eccetto nota malattia di Gilbert benigna.
  6. Creatinina sierica >2,0 x ULN.

  i. Se creatinina 1,5 - 2,0 x ULN, la clearance della creatinina sarà calcolata secondo la formula CKD-EPI e i pazienti con clearance della creatinina <30 mL/min dovrebbero essere esclusi.

• Storia di radioterapia al bacino.
• Storia di cateterizzazione difficile che, a giudizio dello Sperimentatore, impedirà la somministrazione sicura e/o affidabile degli agenti intravescicali.
• Storia di cistite interstiziale o attuale incapacità di trattenere ~ 2 once di liquido nella vescica per il previsto tempo di ritenzione di 60 minuti (sono consentiti farmaci e/o tecniche assistenziali (reflusso per gravità; dosaggio frazionato)).
• Infezione batterica, virale o fungina attiva e non controllata che richiede terapia sistemica (richiesta clearance documentata di 3 settimane).
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o epatite C.
• Infezione recente da Covid entro 30 giorni dall'arruolamento o attualmente sintomatica di malattie correlate al Covid.
• Rischio cardiovascolare significativo (es., stent coronarico entro 8 settimane, infarto miocardico entro 6 mesi).
• Donne in gravidanza o allattamento.
• Partecipazione a qualsiasi altro protocollo di ricerca che coinvolga la somministrazione di un agente sperimentale entro 6 settimane dall'ingresso nello studio (richiesto washout di 8 settimane).
• Qualsiasi altra condizione medica maggiore o instabile che, a giudizio dello Sperimentatore, potrebbe influenzare lo stato di performance del paziente, la capacità di ricevere la terapia intravescicale e/o l'aspettativa di vita durante i cinque anni di partecipazione prevista allo studio.