高リスクBCG不応性非筋層浸潤性膀胱癌に対する膀胱内ゲムシタビン／ドセタキセル療法

適格基準：

上部尿路または前立腺尿道の同時性または異時性の関与を伴わない膀胱尿路上皮癌の組織学的に確認された診断。 研究開始から6ヶ月以内に上部尿路の画像検査が陰性であり、視覚的に正常な前立腺を有する被験者は適格となる可能性があります。 上部尿路の細胞診または前立腺尿道の視覚的所見に疑いのある既往がある場合は、同時性の膀胱外疾患を除外するために追加の上部尿路洗浄および/または生検が必要となります。

適格な膀胱癌の病態は以下を含みます：

• 異形成の有無にかかわらず、あらゆるグレードの非筋層浸潤性TaまたはT1腫瘍を伴うまたは伴わない上皮内癌（CIS）。
• CISを伴わない高悪性度乳頭状腫瘍（Taおよび/またはT1期）。
• すべての視認可能な膀胱腫瘍は、膀胱内ゲムシタビン/ドセタキセル療法を開始する8週間前までに完全切除されている必要があります。
• 膀胱CIS±非浸潤性腫瘍（pTaまたはT1腫瘍）の診断または切除から8週間以上経過している場合は、ゲムシタビン/ドセタキセル開始の8週間以内に診察室での膀胱鏡検査を実施し、視認可能な腫瘍の再増殖がないことを確認する必要があります。

以下のFDA承認基準のいずれかで定義されるBCG無反応性疾患：

• 少なくとも5/6回の週1回BCG導入療法後の高悪性度T1期癌の発生。
• 「適切な」BCG療法後の12ヶ月以内のCISの発生、または6ヶ月以内の高悪性度乳頭状疾患（Ta/T1期）の発生。

「適切な」BCG療法には、少なくとも5/6回の週1回BCG導入療法と、少なくとも2/3回の週1回BCG維持療法または2/6回の週1回BCG再導入療法が含まれます。

• 注：BCG無反応性NMIBCを定義する際の6ヶ月および12ヶ月の使用には、医師に若干の柔軟性（±1ヶ月）が認められる場合があります。

• 注：患者がBCG無反応性疾患と正しく定義された場合、本研究の目的上、常にBCG無反応性であるとみなされます。 言い換えれば、BCG無反応性という用語がいつ割り当てられたかについて制限はありません。

  • 低悪性度（LG）Ta疾患の発生は、その予後が高悪性度疾患よりもはるかに良好であるため、高悪性度再発イベントとはみなされません。 ただし、すべてのLG腫瘍は、ゲムシタビン/ドセタキセル療法を継続する前に完全切除されている必要があります。
  • 被験者は、根治的膀胱切除術の適格であり、この標準治療を拒否するか、他の併存疾患に基づき根治的膀胱切除術の外科的適応とならない（適切な場合）必要があります。
  • 膀胱内のすべての肉眼的に視認可能な疾患は、現地研究機関で病理学的病期およびグレードが評価された状態で完全切除されている必要があります。 現地の病理医は、現在のLGおよびHG AJCC基準を使用することが強く推奨されます。

注：3段階グレードシステムをまだ使用している機関では、Ta Gr1およびGr2はLGとみなされ、Ta Gr3またはT1 Gr2またはGr3はHGとみなされます。

• 他の臨床試験に参加している患者は、治療が膀胱内投与薬剤であった場合、登録の少なくとも8週間前に最後の治療を受けている必要があります。 治療に全身性免疫調節剤（例：抗PD(L)-1または抗CTLA4）が含まれていた場合は、患者が適格となる前に、少なくとも2回の投与間隔が未治療で経過している必要があります。
• 年齢＞18歳であり、現地のインフォームド・コンセントを読み、理解し、署名できる必要があります。
• 患者は、併存疾患により外科的適応とならない患者を含め、Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance Statusが2以下である必要があります。
• 妊娠可能な女性は、スクリーニング時に妊娠検査が陰性である必要があります。
• 妊娠可能なすべての患者は、治療中および最後のゲムシタビン/ドセタキセル治療後3ヶ月間、有効な避妊法（例：IUD、経口避妊薬、デポプロベラ、および/またはコンドーム）の使用に同意する意思が必要です。
• 研究登録の8週間以内に膀胱内または上部尿路局所療法を受けていないこと。
• すべてのプロトコル要件に従う意思と能力が必要です。
• 対象腫瘍切除または生検前（30日以内）および/またはゲムシタビン/ドセタキセル療法開始前14日以内に、完全血算（CBC）と白血球分画を実施していることが望ましい。
• 本研究への参加に必要な現地の施設内審査委員会（IRB）が要求するインフォームド・コンセントおよび承認を提供する意思と能力が必要です。

除外基準：

• T2期以上の尿路上皮癌の既往または同時性。
• 上部尿路または前立腺尿道癌の既往または同時性（研究登録から6ヶ月以内に上部尿路細胞診に疑いまたは陽性がなく、上部尿路画像検査が陰性；膀胱鏡検査による前立腺尿道が視覚的に正常または存在しない）。
• 扁平上皮癌、腺癌、小細胞癌、形質細胞様癌、巣状尿路上皮癌、肉腫様癌、扁平上皮、腺様、転移性癌などを含む変異型膀胱癌組織型の既往または同時性。 良好な微乳頭状分化を伴う選択的尿路上皮癌は許可されます（上記参照）。
• 活動性の他の悪性腫瘍（ただし、進行が遅いまたは十分にコントロールされた前立腺癌、基底細胞または扁平上皮皮膚癌、または非浸潤性子宮頸癌は、3年生存率に影響を与えないと予想される限り許可されます）。
• ゲムシタビンおよび/またはドセタキセルに対する重度の過敏反応（≧グレード3）の既往。
• ポリソルベート80含有薬剤（ドセタキセルはポリソルベート80で調製されています）に対する重度の過敏反応（≧グレード3）の既往。
• 膀胱内または全身化学療法剤による同時治療（8週間のウォッシュアウト期間が必要）。
• 登録の2治療サイクル以内のチェックポイント阻害剤による治療。
• 登録の3ヶ月以内の大手術。

• 以下に示す不十分な臓器および骨髄機能：

  1. ヘモグロビン≦8.0 g/dL。
  2. 好中球絶対数≦1.5 x 10⁹/L。
  3. 血小板数≦80 x 10⁹/L。
  4. AST/SGOTおよび/またはALT/SGPT≧3.0 x ULN。
  5. 総ビリルビン＞1.5 x ULN（既知の良性ギルバート症候群を除く）。
  6. 血清クレアチニン＞2.0 x ULN。

  i. クレアチニンが1.5 - 2.0 x ULNの場合、CKD-EPI式に従ってクレアチニンクリアランスを計算し、クレアチニンクリアランス＜30 mL/minの患者は除外すべきです。

• 骨盤への放射線照射の既往。
• 研究者の判断により、膀胱内薬剤の安全かつ/または確実な投与を妨げる困難なカテーテル挿入の既往。
• 間質性膀胱炎の既往、または現在、予想される60分間の保持時間のために膀胱に約2オンスの液体を保持できないこと（補助薬剤および/または技術（重力逆流；分割投与）は許可されます）。
• 全身療法を必要とする活動性の未制御の細菌、ウイルス、または真菌感染症（3週間の文書化された治癒確認が必要）。
• 既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B型肝炎、またはC型肝炎感染症。
• 登録の30日以内の最近のCovid感染、または現在Covid関連疾患の症状があること。
• 重大な心血管リスク（例：8週間以内の冠動脈ステント留置、6ヶ月以内の心筋梗塞）。
• 妊娠中または授乳中の女性。
• 研究登録の6週間以内の研究薬剤投与を含む他の研究プロトコルへの参加（8週間のウォッシュアウト期間が必要）。
• 研究者の判断により、患者のperformance status、膀胱内療法の受容能力、および/または意図した5年間の研究参加期間中の余命に影響を与える可能性のある他の重大または不安定な医学的状態。