GEM/DOCE intravesical para NMIBC HR não responsivo a BCG

Critérios de Inclusão:

Diagnóstico confirmado histologicamente de carcinoma urotelial da bexiga sem envolvimento síncrono ou metacrónico do trato superior ou envolvimento da uretra prostática. Sujeitos com imagiologia negativa do trato superior nos 6 meses anteriores ao início do estudo e próstatas visualmente normais são potencialmente elegíveis. Aqueles com histórico de citologia suspeita do trato superior ou uretra prostática visualmente suspeita necessitarão de lavagens adicionais do trato superior e/ou biópsias para excluir doença extravesical concomitante.

Apresentações elegíveis de cancro da bexiga incluem:

• Carcinoma in situ (CIS), com ou sem tumores não invasivos do músculo estádio Ta ou T1 de qualquer grau.
• Tumores papilares de alto grau (estádios Ta e/ou T1) sem CIS.
• Todos os tumores visíveis da bexiga devem ser completamente ressecados no prazo de 8 semanas antes de iniciar a terapia intravesical com Gem/Doce.
• Se passaram mais de 8 semanas desde o diagnóstico ou ressecção do CIS da bexiga índice ± tumor não invasivo (tumores pTa ou T1), uma cistoscopia de consultório deve ser realizada no prazo de 8 semanas do início da Gem/Doce para confirmar ausência de recrescimento tumoral visível.

Doença Não Responsiva a BCG conforme definido por qualquer um dos seguintes critérios aceites pela FDA:

• Ocorrência de cancro de alto grau, estádio T1 após pelo menos 5/6 tratamentos de indução semanal com BCG.
• Ocorrência de CIS no prazo de 12 meses, ou doença papilar de alto grau, estádio Ta/T1, no prazo de 6 meses após um curso "adequado" de terapia com BCG.

Um curso "adequado" de BCG inclui pelo menos 5/6 tratamentos de indução semanal com BCG e pelo menos 2/3 tratamentos de manutenção semanal com BCG ou 2/6 tratamentos de reindução semanal com BCG.

• N.B: O médico pode ter alguma flexibilidade (+/- 1 mês) na utilização de 6 e 12 meses para definir NMIBC não responsivo a BCG.

• N.B: Uma vez que um doente tenha sido corretamente definido como tendo doença não responsiva a BCG, será considerado sempre não responsivo a BCG para os efeitos deste estudo. Por outras palavras, não há restrição quanto a quando o termo não responsivo a BCG foi atribuído.

  • A ocorrência de doença de baixo grau (LG) Ta não será considerada um evento de recidiva de HG dado que o seu prognóstico é muito mais favorável do que a doença HG. No entanto, todos os tumores LG devem ser completamente ressecados antes de continuar com a terapia com Gemcitabina/Docetaxel.
  • Os sujeitos devem ser elegíveis para cistectomia radical e recusar este tratamento padrão ou não ser candidatos cirúrgicos para cistectomia radical (conforme apropriado) com base noutras comorbilidades.
  • Toda a doença macroscopicamente visível na bexiga deve ser totalmente ressecada com estádio e grau patológicos avaliados na instituição de estudo local. Os patologistas locais são fortemente encorajados a utilizar os critérios atuais LG e HG da AJCC.

NB: Para instituições que ainda utilizam o sistema de graduação de 3 níveis, Ta Gr1 e Gr2 serão considerados LG enquanto qualquer Ta Gr3 ou T1 Gr2 ou Gr3 será considerado HG.

• Os doentes inscritos noutros ensaios clínicos devem ter recebido o seu último tratamento pelo menos 8 semanas antes da inscrição se o tratamento foi um agente intravesical. Se o tratamento incluiu um agente imunomodulador sistémico (ex. anti-PD(L)-1 ou anti CTLA4) então pelo menos dois intervalos de dose devem ter decorrido sem tratamento antes do doente ser elegível.
• Idade > 18 e deve ser capaz de ler, compreender e assinar o consentimento informado local.
• Os doentes devem ter um Estado de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou menos, incluindo doentes que não são candidatos cirúrgicos devido a condições comórbidas.
• Mulheres com potencial de engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no rastreio.
• Todos os doentes com potencial de engravidar devem estar dispostos a consentir na utilização de contraceção eficaz, ex., DIU, pílulas contracetivas, Depo-Provera, e/ou preservativos durante o tratamento e durante 3 meses após o seu último tratamento com Gemcitabina/Docetaxel.
• Sem terapia tópica intravesical ou do trato superior no prazo de 8 semanas da entrada no estudo.
• Deve estar disposto e ser capaz de cumprir todos os requisitos do protocolo.
• Deve ter um Hemograma Completo (CBC) com diferencial antes da ressecção ou biópsia do tumor índice (dentro de 30 dias) e/ou dentro de 14 dias antes de iniciar a terapia com Gemcitabina/Docetaxel.
• Deve estar disposto e ser capaz de dar consentimento informado e quaisquer autorizações exigidas pelo Comité de Revisão Institucional (IRB) local para participação neste estudo.

Critérios de Exclusão:

• Histórico ou concomitante de cancro urotelial estádio T2 ou superior.
• Histórico ou concomitante de cancro do trato superior ou uretra prostática (sem citologia suspeita ou positiva do trato superior e imagiologia negativa do trato superior dentro de 6 meses da entrada no estudo; uretra prostática visualmente normal ou ausente por cistoscopia).
• Histórico ou concomitante de histologia variante de cancro da bexiga incluindo carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, carcinoma de pequenas células, carcinoma plasmocitoide, carcinoma urotelial aninhado, carcinoma sarcomatoide, escamoso, glandular, carcinoma metastático e outros. Carcinoma urotelial selecionado com diferenciação micropapilar favorável é permitido (ver acima).
• Outras neoplasias malignas ativas excluindo cancro da próstata indolente ou bem controlado, cancros de pele basocelular ou espinocelular ou cancro não invasivo do colo do útero são permitidos desde que não se espere que afetem os resultados de sobrevivência a 3 anos.
• Histórico de reação de hipersensibilidade grave (>= grau 3) à Gemcitabina e/ou Docetaxel.
• Histórico de reação de hipersensibilidade grave (>= grau 3) a fármacos contendo Polissorbato 80 (Docetaxel é formulado com Polissorbato 80).
• Tratamento concomitante com qualquer agente quimioterapêutico intravesical ou sistémico (período de washout de 8 semanas exigido).
• Tratamento com um inibidor de checkpoint dentro de 2 ciclos de tratamento da inscrição.
• Cirurgia maior dentro de 3 meses da inscrição.

• Função inadequada de órgãos e medula óssea evidenciada por:

  1. Hemoglobina ≤8.0 g/dL.
  2. Contagem absoluta de neutrófilos ≤1.5 x 109/L.
  3. Contagem de plaquetas ≤80 x 109/L.
  4. AST/SGOT e/ou ALT/SGPT ≤3.0 x ULN.
  5. Bilirrubina total >1.5 x ULN exceto conhecida Doença de Gilbert benigna.
  6. Creatinina sérica >2.0 x ULN.

  i. Se creatinina 1.5 - 2.0 x ULN, a depuração da creatinina será calculada de acordo com a fórmula CKD-EPI e doentes com depuração da creatinina <30 mL/min devem ser excluídos.

• Histórico de radiação à pélvis.
• Histórico de cateterização difícil que na opinião do Investigador impedirá a administração segura e/ou fiável dos agentes intravesicais.
• Histórico de cistite intersticial ou incapacidade atual de reter ~ 2 onças de fluido na bexiga durante o tempo de retenção esperado de 60 minutos (medicação assistiva e/ou técnicas (refluxo por gravidade; dose dividida) são permitidas).
• Infeção(s) bacteriana, viral ou fúngica ativa e não controlada(s) que exija(m) terapia sistémica (documentada limpeza de 3 semanas exigida).
• Infeção conhecida por vírus da imunodeficiência humana (VIH), Hepatite B ou Hepatite C.
• Infeção recente por Covid dentro de 30 dias da inscrição ou atualmente sintomático de doenças relacionadas com Covid.
• Risco cardiovascular significativo (ex., colocação de stent coronário dentro de 8 semanas, enfarte do miocárdio dentro de 6 meses).
• Mulheres grávidas ou a amamentar.
• Participação em qualquer outro protocolo de investigação envolvendo administração de um agente experimental dentro de 6 semanas da entrada no estudo (período de washout de 8 semanas exigido).
• Qualquer outra condição médica maior ou instável que, na opinião do Investigador, possa afetar o estado de desempenho do doente, capacidade de receber a terapia intravesical e/ou esperança de vida durante os cinco anos de participação pretendida no estudo.