Intravezikális GEM/DOCE HR BCG-re nem reagáló NMIBC-ben

Bevonási kritériumok:

Hisztológiailag igazolt húgyhólyag urotheliális karcinóma diagnózis szinkron vagy metakron felső húgyutak érintettsége vagy prosztata urethra érintettsége nélkül. A vizsgálat kezdetétől számított 6 hónapon belül negatív felső húgyutak képalkotó vizsgálattal rendelkező, és vizuálisan normális prosztatájú alanyok potenciálisan jogosultak. Gyanús felső húgyutak citológia vagy vizuálisan gyanús prosztata urethra anamnézisével rendelkezők esetén további felső húgyutak öblítésekre és/vagy biopsziákra lesz szükség a párhuzamos extravezikális megbetegedés kizárására.

A jogosult húgyhólyagrák megjelenési formái közé tartoznak:

• Carcinoma in situ (CIS), bármely stádiumú nem izom-invazív Ta vagy T1 daganatokkal együtt vagy anélkül.
• Magas fokozatú papilláris daganatok (Ta és/vagy T1 stádium) CIS nélkül.
• Az összes látható húgyhólyag daganatot teljesen el kell távolítani a Gem/Docé intravezikális terápia megkezdésétől számított 8 héten belül.
• Ha a diagnózis vagy az index húgyhólyag CIS ± nem invazív daganat (pTa vagy T1 daganatok) reszekciója óta több mint 8 hét telt el, a Gem/Docé kezdésétől számított 8 héten belül rendelői cisztoszkópiát kell végezni a látható daganat visszanövekedésének kizárására.

BCG-re nem reagáló megbetegedés, amelyet az alábbi FDA által elfogadott kritériumok bármelyike határoz meg:

• Magas fokozatú, T1 stádiumú rák előfordulása legalább 5/6 heti BCG indukciós kezelés után.
• CIS előfordulása 12 hónapon belül, vagy magas fokozatú papilláris megbetegedés, Ta/T1 stádium, 6 hónapon belül egy "megfelelő" BCG terápia után.

Egy "megfelelő" BCG kurzus legalább 5/6 heti BCG indukciós kezelést és legalább 2/3 heti BCG karbantartást vagy 2/6 heti BCG újraindukciós kezelést tartalmaz.

• Megjegyzés: Az orvosnak bizonyos rugalmassága lehet (+/- 1 hónap) a 6 és 12 hónapos időszakok alkalmazásában a BCG-re nem reagáló NMIBC meghatározásakor.

• Megjegyzés: Ha egy beteget egyszer helyesen BCG-re nem reagáló megbetegedésként definiáltak, akkor ebben a vizsgálatban mindig BCG-re nem reagálónak tekintik. Más szavakkal, nincs korlátozás arra vonatkozóan, hogy mikor kapott a beteg a BCG-re nem reagáló megnevezést.

  • Az alacsony fokozatú (LG) Ta megbetegedés előfordulását nem tekintik HG relapszus eseménynek, mivel prognózisa sokkal kedvezőbb, mint a HG megbetegedésé. Azonban minden LG daganatot teljesen el kell távolítani a Gemcitabin/Docetaxel terápia folytatása előtt.
  • Az alanyoknak radikális cisztectómiára alkalmasnak kell lenniük, és el kell utasítaniuk ezt a standard kezelést, vagy nem lehetnek radikális cisztectómia sebészi jelöltjei (ahogyan indokolt) egyéb társbetegségek alapján.
  • A húgyhólyagban lévő összes makroszkóposan látható megbetegedést teljesen el kell távolítani, és a patológiai stádiumot és fokozatot a helyi vizsgálati intézményben kell értékelni. Erősen ajánlott, hogy a helyi patológusok az aktuális LG és HG AJCC kritériumokat használják.

Megjegyzés: Azoknál az intézményeknél, amelyek még mindig a 3 szintű osztályozási rendszert használják, a Ta Gr1 és Gr2 LG-nak, míg bármely Ta Gr3 vagy T1 Gr2 vagy Gr3 HG-nak minősül.

• A más klinikai vizsgálatokba bevont betegeknek legalább 8 héttel a beavatkozás előtt kell kapniuk az utolsó kezelést, ha a kezelés intravezikális szer volt. Ha a kezelés rendszeres immunmoduláló szerrel történt (pl. anti-PD(L)-1 vagy anti CTLA4), akkor legalább két adagolási intervallumnak kell eltelnie kezelés nélkül, mielőtt a beteg jogosult lenne.
• Életkor > 18 év, és képesnek kell lenni a helyi tájékoztatott beleegyezés elolvasására, megértésére és aláírására.
• A betegeknek 2 vagy annál alacsonyabb Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményi állapottal kell rendelkezniük, beleértve azokat a betegeket is, akik társbetegségek miatt nem sebészi jelöltek.
• A gyermekvállalásra képes nőknek negatív terhességi tesztet kell mutatniuk a szűrés során.
• A gyermekvállalásra képes összes betegnek hajlandónak kell lennie hatékony fogamzásgátlás használatára, pl. IUD, fogamzásgátló tabletta, Depo-Provera és/vagy óvszer a kezelés alatt és az utolsó Gemcitabin/Docetaxel kezelést követő 3 hónapig.
• Nincs intravezikális vagy felső húgyutak topikus terápia a vizsgálatba való belépéstől számított 8 héten belül.
• Hajlandónak és képesnek kell lenni az összes protokollkövetelmény betartására.
• Teljes vérkép (CBC) differenciálással kell rendelkeznie az index daganat reszekciója vagy biopsziája előtt (30 napon belül) és/vagy a Gemcitabin/Docetaxel terápia megkezdése előtt 14 napon belül.
• Hajlandónak és képesnek kell lennie tájékoztatott beleegyezés és a helyi Intézményi Felülvizsgáló Bizottság (IRB) által a vizsgálatban való részvételhez szükséges engedélyek megadására.

Kizárási kritériumok:

• T2 vagy magasabb stádiumú urotheliális rák anamnézise vagy párhuzamos előfordulása.
• Felső húgyutak vagy prosztata urethra rák anamnézise vagy párhuzamos előfordulása (nincs gyanús vagy pozitív felső húgyutak citológia és negatív felső húgyutak képalkotó vizsgálat a vizsgálatba való belépéstől számított 6 hónapon belül; vizuálisan normális vagy hiányzó prosztata urethra cisztoszkópiával).
• Változatos húgyhólyagrák hisztológia anamnézise vagy párhuzamos előfordulása, beleértve a squamous sejtes karcinómát, adenocarcinómát, kis sejtes karcinómát, plazmasejtes karcinómát, fészeksejtes urotheliális karcinómát, szarkomatoid karcinómát, squamous, glanduláris, metastatikus karcinómát és egyebeket. A kedvező mikropapilláris differenciálódású szelektált urotheliális karcinóma megengedett (lásd fent).
• Aktív egyéb malignitások, kivéve az indolens vagy jól kontrollált prosztatarákot, bazális vagy squamous sejtes bőrrákot vagy a méhnyak nem invazív rákját, amelyek megengedettek, feltéve, hogy nem várható, hogy befolyásolják a 3 éves túlélési eredményeket.
• Súlyos túlérzékenységi reakció (>= 3. fokozat) anamnézise Gemcitabinre és/vagy Docetaxelre.
• Súlyos túlérzékenységi reakció (>= 3. fokozat) anamnézise Poliszorbát 80-at tartalmazó gyógyszerekre (a Docetaxel Poliszorbát 80-al van formulázva).
• Párhuzamos kezelés bármely intravezikális vagy rendszeres kemoterápiás szerrel (8 hetes kimosási idő szükséges).
• Ellenőrzőpont-gátlóval történő kezelés a beavatkozástól számított 2 kezelési cikluson belül.
• Nagyobb műtét a beavatkozástól számított 3 hónapon belül.

• Nem megfelelő szerv- és csontvelő funkció, amelyet a következők bizonyítanak:

  1. Hemoglobin ≤8.0 g/dL.
  2. Abszolút neutrofil szám ≤1.5 x 109/L.
  3. Thrombocyta szám ≤80 x 109/L.
  4. AST/SGOT és/vagy ALT/SGPT ≥3.0 x ULN.
  5. Teljes bilirubin >1.5 x ULN, kivéve az ismert benignus Gilbert-kórt.
  6. Szerum kreatinin >2.0 x ULN.

  i. Ha a kreatinin 1.5 - 2.0 x ULN, a kreatinin clearance-t a CKD-EPI képlet szerint számítják, és a kreatinin clearance <30 mL/perc betegeket ki kell zárni.

• Medencei sugárkezelés anamnézise.
• Nehéz katéterezés anamnézise, amely a Vizsgálat Vezetője véleménye szerint megakadályozza az intravezikális szerek biztonságos és/vagy megbízható beadását.
• Interstitiális cystitis anamnézise vagy jelenlegi képtelenség ~ 2 uncia folyadék tartására a húgyhólyagban a várható 60 perces retenció időre (segítő gyógyszer és/vagy technikák (gravitációs reflux; osztott adagolás) megengedettek).
• Aktív, kontrollálatlan bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzés(ek), amelyek rendszeres terápiát igényelnek (3 héves dokumentált megszüntetés szükséges).
• Ismert humán immunhiány vírus (HIV), Hepatitis B vagy Hepatitis C fertőzés.
• Friss Covid fertőzés a beavatkozástól számított 30 napon belül vagy jelenleg tünetek a Covid-kapcsolatos betegségekre.
• Jelentős kardiovaszkuláris kockázat (pl. coronaria stentelés 8 héten belül, myocardialis infarctus 6 hónapon belül).
• Terhes vagy szoptató nők.
• Részvétel bármely más kutatási protokollban, amely kísérleti szer beadását foglalja magában a vizsgálatba való belépéstől számított 6 héten belül (8 hetes kimosási idő szükséges).
• Bármely egyéb nagyobb vagy instabil orvosi állapot, amely a Vizsgálat Vezetője véleménye szerint befolyásolhatja a beteg teljesítményi állapotát, az intravezikális terápia fogadásának képességét és/vagy várható élettartamát a tervezett vizsgálati részvétel öt éve alatt.