Intravesikal GEM/DOCE for HR BCG-uresponsiv NMIBC

Inklusjonskriterier:

Histologisk bekreftet diagnose av urothelialt karsinom i urinblæren uten synkron eller metakron involvering av øvre urinveier eller prostatisk urinrørsinvolvering. Pasienter med negativ bildeundersøkelse av øvre urinveier innen 6 måneder før studiestart og visuelt normale prostataer er potensielt kvalifisert. De med historie om mistenkelig cytologi fra øvre urinveier eller mistenkelig prostatisk urinrør visuelt vil kreve ytterligere skylninger og/eller biopsier fra øvre urinveier for å utelukke samtidig ekstavesikal sykdom.

Kvalifiserte urinblærekreftpresentasjoner inkluderer:

• Carcinoma in situ (CIS), med eller uten ikke-muskelinvasiv stadium Ta eller T1 svulster av enhver grad.
• Høygradige papillære svulster (stadier Ta og/eller T1) uten CIS.
• Alle synlige urinblæresvulster må være fullstendig resekert innen 8 uker før start av intravesikal Gem/Doceterapi.
• Hvis mer enn 8 uker har gått siden diagnose eller reseksjon av indeks urinblære CIS ± ikke-invasiv svulst (pTa eller T1 svulster), må en kontorskystoskopi utføres innen 8 uker etter Gem/Docestart for å bekrefte ingen synlig svulstvekst.

BCG-uresponsiv sykdom som definert av noen av følgende FDA-godkjente kriterier:

• Forekomst av høygradig, stadium T1 kreft etter minst 5/6 ukentlige BCG-induksjonsbehandlinger.
• Forekomst av CIS innen 12 måneder, eller høygradig papillær sykdom, stadium Ta/T1, innen 6 måneder etter en "tilstrekkelig" kur med BCG-terapi.

En "tilstrekkelig" BCG-kur inkluderer minst 5/6 ukentlige BCG-induksjonsbehandlinger og minst 2/3 ukentlige BCG-vedlikeholdsbehandlinger eller 2/6 ukentlige BCG-reinduksjonsbehandlinger.

• Merk: Legen kan ha noe fleksibilitet (+/- 1 måned) i bruken av 6 og 12 måneder for å definere BCG-uresponsiv NMIBC.

• Merk: Når en pasient er korrekt definert som å ha BCG-uresponsiv sykdom, vil de bli ansett som alltid BCG-uresponsive for dette studiet. Med andre ord, det er ingen begrensning på når BCG-uresponsiv betegnelsen ble tildelt.

  • Forekomst av lavgradig (LG) Ta sykdom vil ikke bli ansett som en HG tilbakefallshendelse gitt at prognosen er mye bedre enn HG sykdom. Imidlertid må alle LG svulster være fullstendig resekert før fortsettelse med Gemcitabin/Docetaxelterapi.
  • Pasienter må være kvalifisert for radikal cystektomi og avslå denne standardbehandlingen eller ikke være kirurgisk kandidat for radikal cystektomi (som passende) basert på andre komorbiditeter.
  • All makroskopisk synlig sykdom i urinblæren må være fullstendig resekert med patologisk stadium og grad vurdert ved den lokale studielokasjonen. Lokale patologer oppfordres sterkt til å bruke gjeldende LG og HG AJCC-kriterier.

NB: For institusjoner som fortsatt bruker det 3-delte graderingssystemet, vil Ta Gr1 og Gr2 bli ansett som LG mens enhver Ta Gr3 eller T1 Gr2 eller Gr3 vil bli ansett som HG.

• Pasienter inkludert i andre kliniske studier må ha mottatt sin siste behandling minst 8 uker før inkludering hvis behandlingen var et intravesikalt middel. Hvis behandlingen inkluderte et systemisk immunmodulerende middel (f.eks. anti-PD(L)-1 eller anti CTLA4) må minst to doseringsintervaller ha gått ubehandlet før pasienten er kvalifisert.
• Alder > 18 og må kunne lese, forstå og signere det lokale informerte samtykket.
• Pasienter må ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 2 eller lavere, inkludert pasienter som ikke er kirurgiske kandidater på grunn av komorbide tilstander.
• Kvinner i fruktbar alder må ha en negativ graviditetstest ved screening.
• Alle pasienter i fruktbar alder må være villige til å samtykke til bruk av effektiv prevensjon, dvs. spiral, p-piller, Depo-Provera, og/eller kondomer under behandling og i 3 måneder etter siste Gemcitabin/Docetaxelbehandling.
• Ingen intravesikal eller øvre urinveiers toppisk terapi innen 8 uker før studieoppstart.
• Må være villig og i stand til å følge alle protokollkrav.
• Bør ha et fullstendig blodbild (CBC) med differensial før indekssvulstreseksjon eller biopsi (innen 30 dager) og/eller innen 14 dager før start av Gemcitabin/Docetaxelterapi.
• Må være villig og i stand til å gi informert samtykke og eventuelle autorisasjoner som kreves av det lokale Institutional Review Board (IRB) for deltakelse i denne studien.

Eksklusjonskriterier:

• Historie eller samtidig stadium T2 eller høyere urothelial kreft.
• Historie eller samtidig øvre urinveiers eller prostatisk urinrørskreft (ingen mistenkelig eller positiv cytologi fra øvre urinveier og negativ bildeundersøkelse av øvre urinveier innen 6 måneder før studieoppstart; visuelt normal eller fraværende prostatisk urinrør ved cystoskopi).
• Historie eller samtidig variant urinblærekrefthistologi inkludert plattenepitelkarsinom, adenokarsinom, småcellekarsinom, plasmacell-lignende karsinom, nestet urothelialt karsinom, sarkomatoidt karsinom, plattenepitel, kjertel, metastatisk karsinom og andre. Selektivt urothelialt karsinom med gunstig mikropapillær differensiering er tillatt (se ovenfor).
• Aktiv annen malignitet unntatt indolent eller velkontrollert prostatakreft, basal- eller plattenepitel hudkreft eller ikke-invasiv livmorhalskreft er tillatt så lenge de ikke forventes å påvirke 3-års overlevelsesutfall.
• Historie med alvorlig overfølsomhetsreaksjon (>= grad 3) mot Gemcitabin og/eller Docetaxel.
• Historie med alvorlig overfølsomhetsreaksjon (>= grad 3) mot Polysorbat 80 inneholdende legemidler (Docetaxel er formulert med Polysorbat 80)
• Samtidig behandling med ethvert intravesikalt eller systemisk kjemoterapeutisk middel (8-ukers utvaskingsperiode kreves).
• Behandling med en sjekkpunkthemmer innen 2 behandlingssykluser før inkludering.
• Større kirurgi innen 3 måneder før inkludering.

• Utilstrekkelig organ- og beinmargsfunksjon som dokumentert av:

  1. Hemoglobin ≤8,0 g/dL.
  2. Absolutt nøytrofilantall ≤1,5 x 10⁹/L.
  3. Blodplateantall ≤80 x 10⁹/L.
  4. AST/SGOT og/eller ALT/SGPT ≤3,0 x ULN.
  5. Totalt bilirubin >1,5 x ULN unntatt kjent benign Gilberts sykdom.
  6. Serumkreatinin >2,0 x ULN.

  i. Hvis kreatinin 1,5 - 2,0 x ULN, vil kreatininclearance bli beregnet i henhold til CKD-EPI-formelen og pasienter med kreatininclearance <30 mL/min bør ekskluderes.

• Historie med strålebehandling til bekkenet.
• Historie med vanskelig kateterisering som etter forskerens vurdering vil hindre sikker og/eller pålitelig administrering av de intravesikale midlene.
• Historie med interstitiell cystitt eller nåværende manglende evne til å holde ~ 2 unser væske i urinblæren i den forventede 60-minutters retensjonstiden (hjelpemedikamenter og/eller teknikker (tyngdekraftrefluks; splittdosing) er tillatt).
• Aktiv, ukontrollert bakteriell, viral eller soppinfeksjon(er) som krever systemisk terapi (3-ukers dokumentert oppklaringsperiode kreves).
• Kjent humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B, eller hepatitt C infeksjon.
• Nylig Covid-infeksjon innen 30 dager før inkludering eller for tiden symptomatisk for Covid-relaterte sykdommer.
• Betydelig kardiovaskulær risiko (f.eks. koronar stent innen 8 uker, hjerteinfarkt innen 6 måneder).
• Kvinner som er gravide eller ammer.
• Deltakelse i annet forskningsprotokoll som involverer administrering av et undersøkelsesmiddel innen 6 uker før studieoppstart (8-ukers utvaskingsperiode kreves)
• Enhver annen større eller ustabil medisinsk tilstand som etter forskerens vurdering, kan påvirke pasientens ytelsesstatus, evne til å motta den intravesikale terapien og/eller forventet levetid under de fem årene med planlagt studie deltakelse.